kestabilan obat - Website Staff UI

Pendahuluan, Pengertian Stabilitas Obat : expiration date. - shelf-life, Potential Adverse Effects of Instability in. Pharmaceutical Products, The Gam...

175 downloads 293 Views 346KB Size
KESTABILAN OBAT Dr. Joshita.D, MS Program S2 Ilmu Kefarmasian Departemen Farmasi FMIPA Universitas Indonesia 2008

ACUAN YANG DIGUNAKAN • • • •

FDA Guideline 1984, 1987 Drug Stability, Carstensen JT, 3rd ed,2000 Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980 Chemical Stability of Pharmaceuticals, Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986 • IFSCC Monograph number 2, The Fundamentals of Stability testing, 1992 • Physical Pharmacy, Martin, 2006

Satuan Acara Perkuliahan • Pendahuluan, Pengertian Stabilitas Obat : expiration date - shelf-life, Potential Adverse Effects of Instability in Pharmaceutical Products, The Gamut of Stability Concerns, Reasons for Stability Testing, Modes of Degradation, Stability Test • Stabilitas kimia:Kinetika Reaksi: Pengertian Laju Reaksi, Orde Reaksi, Molekularita, Orde 0 – 1 – 2, Reaksi Kompleks,Cara Menentukan Orde Reaksi, Kondisi penyimpanan : pengaruh suhu dan faktor lain terhadap laju reaksi, Penguraian dan penstabilan obat, Analisis kestabilan dipercepat • Stabilitas Fisika • Uji Stabilitas sediaan farmasi/kosmetik

PENDAHULUAN STABILITAS ADALAH SIMBOL KUALITAS YANG PENTING UNTUK PRODUK OBAT/KOSMETIK

• Stabilitas Obat : Kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan (shelf-life) • Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yang menunjukkan batas waktu diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi yang ditetapkan • Shelf-life (waktu simpan): adalah periode penggunaan dan penyimpanan yaitu waktu dimana suatu produk tetap memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang sesuai dengan kondisi penjualan di pasar

Jenis spesifikasi • Spesifikasi ‘release’ adalah spesifikasi yang harus dipenuhi pada waktu pembuatan, misalnya 95-105%. • Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu simpan atau spesifikasi umur produk, adalah spesifikasi yang harus dipenuhi sepanjang waktu simpannya, misalnya 90110%.

Spesifikasi ‘release’ dan spesifikasi ‘waktu simpan’ Waktu simpan minimum : Periode waktu yang dibutuhkan suatu produk yang berada pada batas spesifikasi ‘release’ saat pembuatan untuk mencapai batas spesifikasi periksa Spesifikasi ‘release’

Spesifikasi waktu simpan 110

105 100

100

95 90

Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat atau kosmetik untuk bertahan dalam batas spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian produk tersebut Sediaan obat/kosmetika yang stabil adalah suatu sediaan yang masih berada dalam batas yang dapat diterima selama periode penyimpanan dan penggunaan, dimana sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat.

Efek tidak diinginkan yang potensial dari ketidakstabilan produk farmasi • • • • • • • • • •

hilangnya zat aktif, naiknya konsentrasi zat aktif, BA berubah, hilangnya keseragaman kandungan, menurunnya status mikrobiologis, hilangnya elegansi produk dan ‘patient acceptability’, pembentukan hasil urai yang toksik, hilangnya kekedapan kemasan, menurunnya kualitas label dan modifikasi faktor hubungan fungsional.

RUANG LINGKUP DAN ALASAN UJI STABILITAS Ruang lingkup: • Bahan baku obat dan eksipien • R&D Formulasi • Bahan uji klinik • Obat untuk dipasarkan • Reformulasi, perubahan tempat pembuatan, mengatasi kesulitan, keluhan pasien • Produk dlm distribusi • Penyimpanan produk oleh pasien • Stabilitas in vivo

Alasan uji stabilitas: 1. Kepentingan pasien 2. Reputasi produsen 3. Mengikuti peraturan 4. Membuat data base yang penting untuk formulasi produk lain

JENIS PENGURAIAN: 1. Kimia 2. Fisika 3. Biologi 4. Kombinasi • Therapeutic • Toxicological • Drug product stability

ELEMEN PENTING

UNTUK PROGRAM UJI STABILITAS YANG BERKUALITAS TINGGI DAN COST EFFECTIVE 1.Komitmen pada kualitas 2.Dasar teori Scientific 3.Pengetahuan ttg Peraturan dan Standar Farmakope 4.Komunikasi efektif R&D, Produksi, QC/QA, Bagian Keluhan dan Regulasi 5.Metode Analitik yang digunakan 6.Monitoring cermat untuk anggaran stabilitas 7.Kemampuan managerial untuk mengkoordinasi dan mengoptimasi program

1.

2. 3.

LANJUTAN Strategi untuk meningkatkan Periode kesesuaian : simbol shelf life: kualitas untuk produk yang paling cepat rusak karena 1. Mengurangi kesalahan Sampling dan Analisis : bergantung pada waktu misalnya ketepatan waktu sampling, hilangnya potensi zat aktif improve precision dan Shelf Life: 7 hari, 1 bulan, 1 reproducibility tahun, 18 bulan, 2-3-5 tahun 2. Statistik Expiration Date: waktu yang 3. Proses:mengaliri ampul tertera pada kemasan setiap berisi larutan dengan N2 batch yang menunjukkan masa berakhirnya produk tsb boleh 4. Formulasi:stability dikonsumsi. overages, mengurangi hidrolisis-kompleksasi dgn Singkat : May ’06 cyclodextrin,oksidasiPanjang (5thn): Feb April June antioksidan,cemaran 2006 – January ‘11, August mikroba-pengawet Nov.2006 – July ‘11

KONDISI IKLIM DUNIA Zona Iklim

Tempat

Suhu rata2 tahunan

Kelembab an udara

Kondisi Penyimpanan

I. Temperate climate/Sedang

Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia

< atau = 15oC Tanpa batas 21oC/45%RH

II.Mediteranean dan subtropik

Eropa Selatan, 15-22oC Jepang. Amerika Serikat

Tanpa batas 25oC/60%RH

III.Panas dan kering

Sahara,Arab Saudi, Australia

>22oC

<60%

30oC/35%RH

IV.Panas dan lembab

Afrika Tengah, Indonesia, Filipina

>22oC

< atau = 60%

30oC/70%RH

UJI STABILITAS • • • •

cGMP 1972 FDA MARET 1984; REVISED FDA 1987 FDA Guidance for Industry 1998 ICH (International Conference on Harmonization) Oktober 1993: US,EU,JAPAN • ICH QIA September 1994 • WHO 1996 • CPMP (The Committee for Propietary Medicinal Products) di bawah EU Okt 1997-April 1998

JENIS STABILITAS YANG UMUM DIKENAL • • • • •

Stabilitas kimia Stabilitas fisika Stabilitas mikrobiologi Stabilitas terapi Stabilitas toksikologi

STABILITAS KIMIA: MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASI • Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 detik –1 • Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer • Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi • Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor lain thd laju reaksi • Penguraian dan penstabilan obat • Analisis kestabilan dipercepat

ZERO-ORDER REACTION: loss in color of a product, suspension

• - dA/dt = k0 • Integrated between initial absorbance A0 at t0 and At, the absorbance after t hours : Ao

∫At dA = - k0 0∫t dt

• At – A0 = - k0t • At = A0 – k0t • t1/2 = ½ A0/k0

A

FIRST-ORDER REACTION • 2 H2O2 = 2 H2O + O2 • - dC/dt = kC • Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving : • •

• • • •

∫C dC/C

= - k 0∫t dt ln C - ln C0 = - k(t-0) ln C = lnC0 – kt log C = log C0 – kt/2.303 k = 2.303/t log C0/C C = C0e-kt C = C0 10-kt/2.303 k = 2.303/t log a/a-x ; k = det-1; t90 = 0,105/k Co

C0 C o n c e n t r ½ C0 a t Ct i o n

-dC/dt

t1/2

Time

Log C

-k/2,303

t

SECOND-ORDER REACTION • A+B produk a b • -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] • dx/dt = k(a-x)(b-x) • Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2 •

∫o x dx/(a-x)2

= k 0∫t dt

• (1/a-x)-(1/a-0) = kt • k = 1/at (x/a-x) • k = l mol-1 det-1 • t1/2 = 1/a k

Jika [A] = [B]

k

x/a(a-x)

t

Jika [A] tidak sama dengan [B] • Integrasi persamaan laju menghasilkan : 2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t • k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)

(a-b)k/2,303

log b(a-x)/a(b-x)

t

CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI • Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut • Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut - Grafik orde nol : c vs t - Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t

Lanjutan • Dengan cara waktu paruh • Secara umum : t1/2 = 1/Cn-1 • Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi yang berbeda, maka (t1/2)1 /(t1/2)2 = [C2 /C1] (n-1) log (t1/2)1 /(t1/2)2 = (n-1) log C2 /C1 n = log (t1/2)1 /(t1/2)2 / log C2 /C1 + 1

KONDISI PENYIMPANAN • • • • • • • • •

Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius Pengaruh kelembaban Pengaruh cahaya Teori Tabrakan Teori Keadaan Transisi Pengaruh pelarut Pengaruh kekuatan ion Pengaruh tetapan dielektrik Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum • Pengaruh zona iklim dunia

PENGARUH SUHU : PERSAMAAN ARRHENIUS • • • • • • •

k = A. e-ΔE/RT log k = log A – ΔE/2,303 . 1/RT k = tetapan laju reaksi - ΔE/2,303R ΔE = energi aktifasi logk R = tetapan gas T = temperatur 1/T Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10oC • Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh ΔE dari kemiringan garis dan A dari intersep • Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian

PENGARUH KELEMBABAN :

HIDROLISIS OBAT DAN USAHA PENCEGAHANNYA Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll • Hidrolisis: sediaan larutan dalam air • Ester:etilasetat; Amida: prokainamida hidrolisis molekuler • Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis ionik • Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan molekul obat: benzokain, sulfonilamida

LANJUTAN • Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OHkatalisis asam basa spesifik: furosemid, prokain • Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa: katalisis asam basa umum • Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan laju penguraian dan 2)konsentrasi obat yang akan terurai sampai sekecil mungkin

PERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISIS • Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada harga dimana tetapan laju reaksinya terkecil • Metode kompleksasi shg laju reaksi turun • Menekan kelarutan obat shg konsentrasi obat yang terpapar pada hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut • Menghilangkan air:dry syrup • Solubilisasi miselar dengan surfaktan

PENGARUH CAHAYA:

OKSIDASI OBAT DAN USAHA PENSTABILANNYA • Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi) • Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh • Radikal bebas reaksi berantai • Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan • Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk bergantung pada konsentrasi oksigen

PERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASI • Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi 2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert 3)penambahan antioksidan • Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C, epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert 2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut bebas logam 4)antioksidan 5)menghindari cahaya 6)menyimpan pada suhu rendah

TEORI TABRAKAN • Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular • Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak molekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arah yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga akibatnya molekul bergerak acak • Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur • Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi dari nol ke atas • Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat, maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengan distribusi energi molekul dan fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik dinyatakan dalam hukum distribusi Nerntz : fi = Ni/Nt = e-Ei/RT

TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI : tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadi laju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang mempunyai energi yg cukup utk berreaksi : Laju = P Z Ni Z = jumlah tabrakan per detik per cm3 P = faktor probability sterik untuk tabrakan yang menghasilkan reaksi Substitusi : Rate = (PZ e-Ei/RT ) Nt Rate = k [konsentrasi] k = (PZ e-Ei/RT) Persamaan Arrhenius :k = A e-Ei/RT A = P Z ; Ea = Ei

Teori keadaan transisi Prinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan kompleks teraktivasinya. Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu produk. A + B Molekul reaktan normal



(A----B)*  Kompleks teraktivasi

P Produk

Laju pembentukan produk : Laju = v(A----B)* (1) v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi : (A - - - -B) * K* = (A)(B)

Sehingga : (A----B)* = K*(A)(B) (2) dari persamaan (1) dan (2) diperoleh : Laju = (vK*)(A)(B)

(3)

Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka : Laju = k(A)(B)

(4)

Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat : k = vK*

(5)

Hukum Termodinamika ∆Go = -RT ln K atau K = e -∆Go/RT

(6)

dan ∆Go = ∆Ho - T ∆So

(7)

Dimana : ∆Go adalah energi bebas standar ∆Ho adalah entalpi standar ∆So adalah entropi standar dengan mengganti K dengan K* dan melakukan substitusi terhadap persamaan (5), diperoleh : k = ve -∆G*/RT

(8)

kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh : k = ve (-∆H*+ T ∆So) /RT



k = (ve ∆S*/R) e-∆H*/RT

Berdasarkan Hukum Arrhenius A = ve ∆S*/R

(9)

Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi keadaan transisi : Ea = ∆H* = ∆E* + P ∆V* Dimana umumnya ∆V* = 0; sehingga Ea = ∆E* Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur terhadap laju reaksi dengan persamaan umum : k = (ve ∆S*/R) e-∆E*/RT

(10)

Menurut Eyring : besaran v dapat dianggap memberikan pendekatan yang baik sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan dapat ditulis : v=

RT Nh

(11)

dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor RT mempunyai Nh harga sekitar 1012 -1013 detik-1. Pada reaksi gas unimolekuler dimana ∆S* = 0 maka e ∆S*/R = 1. Sehingga : k =

RT Nh

e ∆S*/R e -∆E*/RT

k = 1013 e-∆Ea/RT

R = 8,314x107erg/mol.der R = 1,987 cal/mol.der N = 6,023x1023 molekul/mol h = 6,62x10-27erg.detik/molekul

k = 1013 e-∆Ea/RT Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktor e ∆S*/R Jika ∆S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanya Jika ∆S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi : [persamaan (9) dan (11) dan A = PZ

RT ∆S*/R PZ = Nh e

Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan dengan RT/Nh, maka P = e ∆S*/R

PENGARUH PELARUT  Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan:  1. Tekanan dalam relatif  2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut  Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus dikoreksi dengan  memasukkan koefisien aktivita  Reaksi bimolekular : A + B (A…B)* Produk  Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis dalam bentuk  aktifita sebagai: K* = a* = C* γ* aAaB CACB γAγB   dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan transisi aA dan aB = aktivita reaktan dalam keadaan normal 

Laju = RT C* = RT K* CACB γAγB Nh Nh γ* dan k = Laju = RT K* γAγB CACB Nh γ* Log k = log ko + log γA + logγB – logγ*

atau k = k 0 γ Aγ B γ* dimana, k0 adalah konstanta laju dalam suatu larutan encer tidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal.  Koefisien aktifita (γ) dapat menghubungkan sifat dari zat terlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat terlarut dalam larutan encer tidak terhingga.  Jika larutannya ideal, koefisien aktifita = 1 dan k0 = k

γ2

koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer log γ2 =

dimana,

V2

V2

( δ1 – δ2 )2

2,303RT = volume molar zat terlarut

δ1 dan δ2 = parameter kelarutan untuk pelarut dan zat terlarut

Log k = log ko + logγA + log γB - log γ*

log k = log k0 +

VA

(δ1 – δA)2

2,303RT +

VB

(δ1 – δB)2

2,303RT -

V*

(δ1 – δ*)2

2,303RT dimana, VA, VB dan V* dan δA, δB dan δ*volume molar dari parameter kelarutan reaktan A, B dan kompeks teraktivasi (A…B)* Besaran δ1 adalah parameter kelarutan pelarut Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter kelarutan dari pelarut

Log k = log k0 +

V

(ΔδA + ΔδB - Δδ*)

2,303RT 1. Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan pelarutnya, maka Δδ* ≈ 0 2. Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya, maka ΔδA dan ΔδB > 0, sehingga laju reaksi akan besar dalam pelarut dibandingkan laju dalam larutan ideal. Jika sebaliknya: Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga ΔδA dan ΔδB ≈ 0, sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu Δδ* > 0, maka (ΔδA + ΔδB - Δδ*) akan mempunyai harga negatif yang cukup besar dan laju reaksi menjadi lebih kecil dalam pelarut ini.

Kesimpulan: 1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan reaksi yang dipercepat membentuk produk yang mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi daripada reaktan. 2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut dengan polaritas rendah atau tekanan dalam rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang tekanan dalamnya tinggi.

PENGARUH KEKUATAN ION Reaksi antar ion : AZA + BZB (A….B)*(ZA+ZB)  produk   Persamaan Debye-Huckel : log γi = - 0,51 zi2 ˙√µ   Ket : A dan B = reaktan Z = muatan γi = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25°C ) µ           

µ    

= kekuatan ion

maka dapat ditulis : log γA + γB - γAB* = - 0,51 zA2 √µ - 0,51 zB2 √µ + 0,51 (zA + zB)2 √µ   = - 0,51 √µ {zA2

+

zB2 – (zA+ zB)2}

 = 0,51 . 2 zAzB √µ   = 1,02 zAzB√µ  

substitusi ke persamaan : log k = log k0 + log γA + γB - γAB* maka ; log k = log k0 + 1,02 zAzB√µ  

 

pengecualian : 1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan encer), maka zAzB = 0 log k = log k0 1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut dengan µ tertentu), maka log k = log k0 + bµ ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan        

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK • Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionic yang diektrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya adalah nol, sering menjadi informasi yang diperlukan dalam pengembangan obat baru. Salah satu persamaan yang menentukan efek ini adalah :

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK • Ln k = ln kє = ~ - NZAZB e2 1 RTr‡ є • Dimana : • kє = konstanta laju reaksi dalam medium dengan konstanta dielektrik tidak terbatas • N = bilangan avogadro • ZAZB = muatan kedua ion • e = satuan muatan listrik • r‡= jarak antarion dalam kompleks teraktivasi

LANJUTAN • Untuk reaksi antarion dengan muatan berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik dari pelarut mengakibatkan penurunan konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ionion dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi

PENGARUH KATALISIS TERHADAP TETAPAN LAJU • Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis • Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air • Suhu kamar  lama (bisa beberapa bulan) • Namun jika hidrolisis dilakukan dalam suasana asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat • - Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi

Mekanisme Kerja Katalis • • • • • •

Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat antara – [senyawa kompleks] →Katalis + produk Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah mekanisme proses dan kecepatannya bertambah Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3●, yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atom bebas atau radikal sebagai zat antara Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan pemutusan rantai atau tahap terminasi Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai

• Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis asam basa : fase cair - homogen) • Katalis heterogen : katalis dan pereaksi membentuk fase terpisah dalam campuran • Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada dinding wadah : platina→prosesnya disebut katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat aktif – adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekul teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis

Katalis Asam Basa Spesifik • Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula • Ostwald&Arrhenius : kemampuan mengkatalisis dari katalis asam adalah karena kekuatan asam tsb atau konsentrasi hidrogennya • Katalis basa : konsentrasi ion OH-

Hidrolisis Ester • Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidak memperlihatkan aktifitas bermakna • Laju reaksi ; v = kH+ [H+] [S] • kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion hidrogen. • Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi = 2, tetapi terhadap waktu = 1, karena konsentrasi ion hidrogen tetap. • Laju reaksi orde satu : v = kobs [S] • kobs = kH+ [H+]

• Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = kOH[OH-] • Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil serempak dan reaksi berlangsung spontan tanpa katalis, laju reaksi adalah : v = ko [S] + kH+ [H+] [S] + kOH[OH-][S] • k = v / [S] • Maka k (tetapan laju orde 1) : k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-] • ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis • kH+ dan kOH- tetapan laju teaksi yang masing2 dikatalis oleh H+ dan OH• kW =[H+][OH-] • k = ko + kH+ [H+] + kOH- Kw/[H+] • k = ko + kH+ Kw/[0H-] + kOH- [0H-]

Katalisis Asam Basa Spesifik • Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion hidrogen) : kobs = k H+ [H+] • log kobs = log [H+] + log k H+ • log kobs = -(-log [H+]) + log k H+ • log kobs = - pH + log k H+ y

x

intersep • Sehingga kurva log kobs terhadap pH larutan memberikan garis lurus dengan kemiringan -1

SKRABAL

• Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling umum adalah a yang memperlihatkan daerah kurva yang dikatalisis ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil (seb kanan) dan dipisahkan oleh daerah mendatar, dimana jumlah katalis tidak nermakna dibandingkan dengan reaksi spontan • Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL SPESIFIK pada kurva sebelah kanan, kemiringannya adalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah ko[S], sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis dapat ditentukan langsung dari laju pada daerah ini (biasanya lambat) • Pada pH tertentu log kobs akan mempunyai harga paling kecil dan pada pH ini kestabilan obat adalah yang paling baik

• Jika ko cukup kecil dibanding kH+ atau kOH-, maka bagian datar dari kurva tidak ada, kedua garis akan berpotongan dengan tajam (b). • Jiksa reaksi berjalan spontan, diperoleh kurva c, sedang bila tidak spontan diperoleh kurva d • Jika kOH- sangat kecil diperoleh kurva e dan f

Skrabal f

• Menggambarkan log k terhadap pH larutan b

d

a

c

e

Katalisis Asam Basa Umum • Larutan dapar digunakan untuk mempertahankan larutan pada pH tertentu • Reaksi katalisis terjadi karena salah satu komponen dapar yang dapat mempengaruhi laju reaksi, reaksi ini disebut KATALISIS ASAM BASA UMUM yang bergantung pada komponen katalitik asam atau basa

• Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi katalisis asam basa umum memperlihatkan penyimpangan dari profil katalisis asam basa spesifik. • Contoh hidrolisis streptozosin, laju reaksi dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalam katalisis basa spesifik, karena adanya katalisis oleh anion fosfat. Kemirimgan garis profil laju-pH ≠+1.

• Kekuatan ion atau perbedaan pKa substrat dapat juga memperlihatkan penyimpangan profil laju-pH. • Pembuktian katalisis Asam Basa Umum dibuktikan dengan : Menentukan laju degradasi obat dalam suatu rangkaian dapar dengan pH sama (perbandingan asam dengan basa tetap), yang dibuat dengan konsentrasi komponen dapar yang menaik

• Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan : k = ko + ki ci • ko = tetapan laju spesifik dalam air ci = konsentrasi katalitik I ki = koefisien katalitik • Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis asam basa spesifik saja, persamaaan menjadi : k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]

CONTOH SOAL • Suatu sampel glukosa terurai pada 140 oC dalam larutan yang mengandung 0,030 M HCl. Konstanta laju reaksi k = 0,0080 jam-1 Jika konstanta laju reaksi spontan ko=0,0010, hitung koefisien katalitik kH . Katalisis yang disebabkan ion hidroksil dalam larutan asam ini dapat diabaikan. • K = ko + kH[H+] + kOH [OH-]

ANALISIS KESTABILAN YANG DIPERCEPAT • Nilai tetapan laju dinaikkan dengan menaikan suhu, plot c vs waktu • Plot log k vs 1/T, ekstrapolasi garis pada suhu ruang • Harga k25o digunakan untuk memperoleh kestabilan obat pada suhu penyimpanan biasa

PENGURAIAN OBAT PADA SUHU YANG DINAIKKAN

40O

KONSENTRASI

50O 60O

70

O

WAKTU

KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR 70oC 60oC 50oC 40oC

LOG K

30oC 25oC 20oC

2900

3100

3300

1/T X 106

3500

Soal 1 •



Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5 g100 ml KELARUTAN ASPIRIN PD 25OC adalah 0.33 g/100 ml dimana pH = 6 Laju reaksi dlm larutan mengikuti orde 1, dimana k = 4.5 x 10 –6 detik-

• • • • • • •

Hitung k orde 0, hitung pula t90 ko = k [aspirin dlm lar] ko = 1.485 x 10 –6 g/100 ml.detik-1 [A] = [Ao] – kot 0.9[Ao] = [Ao] – kot90 kot90 = 0,1[Ao] t90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 105 detik = …..hari



1

Soal 2 • k1 orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC dan pH 5,8. Solubility ampisilin 1,1 g /100 ml. • Dibuat suspensi mengandung 125 mg ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml. a)k0=k1[ampisilin] b)Waktu t90 (shelf life) suspensi pada 35oC c)Dalam fase larutan, berapa shelf life nya?

Soal 3 • Penguraian katalitis orde 1 dari H2O2 dpt diikuti dengan mengukur volume oksigen yang dibebaskan. Jumlah H2O2 yang masih ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml . Jumlah awal 57,90 ml. a) Hitung k b) Berapa H2O2 yang tinggal setelah 25 menit • k = 2,303/t. log a / a-x

Soal 4 • Larutan obat mengandung 500 unit ketika dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300 unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada orde 1, berapa lama obat akan terurai sampai konsentrasi tinggal setengah dari konsentrasi awal ? • k = 2,303/t log a / a-x

Soal 5 • Penyabunan etil asetat pada 25oC • Etilasetat + NaOH → Naasetat + alkohol • Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566 mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh reaksi • k = 1/at . [x/a-x] • t1/2 = 1/ak

Soal 6 • A→B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada 50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, ∆E, A Waktu (jam)

Konsentrasi pd 50oC

Konsentr. Pd 60oC

Konsent. Pd 70oC

0

0,5 M -0,3010

0,5M

0,5M

10

0,49

-0,3098

0,48

0,45

30

0,47

-0,3279

0,46

0,43

60

0,43

-0,3665

0,42

0,38

90

0,40

-0,3979

0,37

0,30

120

0,35

-0,4559

0,32

0,25

STABILITAS FISIKA • MEMPERTAHANKAN SIFAT FISIKA AWAL DARI SUATU SEDIAAN : PENAMPILAN, KESESUAIAN, KESERAGAMAN, DISOLUSI, DISINTEGRASI, KEKERASAN, KEMAMPUAN DISUSPENSIKAN

STABILITAS MIKROBIOLOGI • STERILITAS ATAU RESISTENSI TERHADAP PERTUMBUHAN MIKROBA DIPERTAHANKAN SESUAI DENGAN PERSYARATAN YANG DINYATAKAN (JUMLAH KOLONI DSB) • Zat antimikroba yang ada harus dapat mempertahankan efektifitas sediaan dalam batas yang ditetapkan

STABILITAS TERAPI • EFEK TERAPI TIDAK BERUBAH SELAMA WAKTU SIMPAN (SHELF LIFE) SEDIAAN

STABILITAS TOKSIKOLOGI • TIDAK TERJADI PENINGKATAN TOKSISITAS YANG BERMAKNA SELAMA WAKTU SIMPAN • MISALNYA TIDAK TERBENTUK SENYAWA EPI DAN ANHIDRO DALAM SUSPENSI TETRASIKLIN

KESTABILAN DALAM WUJUD PADAT 1. MODEL PENGURAIAN : s – s + s , s -- s + l, s – l + l, s – s + g, s – l + g, s – g + g 2. Solid – solid dengan reaksi gas: penguraian PAS 3. Solid – likuid dengan reaksi gas: penguraian asam metilaminobenzoat 4. INTERAKSI 5. TEKNIK MENCEGAH INKOMTABILITAS

Solid

solid + gas

X

T(jam) p-Aminosalisilat [dN/dT]o = a [N + No]]; [dN/dT]o = (a+b) N; a dan b fungsi t

Solid

likuid + gas

• Lapisan dekomposisi likuid, jenuh dalam intact drug

Intact solid

Penguraian asam p-metilaminobenzoat

INTERAKSI • Lembab, air obat • Asam tartrat + sodium bikarbonat R2(COOH)2 + 2NaHCO3 R2(COO-)2+2Na+ +2H2O + 2CO2 • Aspirin + Magnesium stearat • Aspirin + phenylephrine

INKOMTABILITAS dan USAHA PENCEGAHANNYA •

• 1. 2. 3. 4. •

Interaksi partikel dalam tablet bergantung pada ukuran partikel, makin halus serbuk semakin luas permukaan berarti semakin banyak kontak antar partikel Teknik ‘pocketing’ atau dobel granulasi : Cyanocobalamin, iron, ascorbic acid Vitamin A Calcium pantothenat Tocopherol Compression-coated tablet

KESTABILAN SEDIAAN PADAT: pengaruh lembab 1. Keberadaan lembab dapat terikat atau tidak terikat. Lembab yang tidak terikat : terjadi pada penguraian yang membutuhkan lembab, sedangkan Lembab yang terikat : tidak seperti itu Keberadaan lembab digambarkan sbb : • Lembab melibatkan suatu reaksi : A + H2O ---- penguraian [kelembaban tinggi] • Lembab membentuk lapisan lembab teradsorbsi atau fase seperti karet dimana penguraian dapat terjadi dalam keadaan terlarut [kelembaban terbatas]

lanjutan 2. Kesetimbangan kandungan lembab Suatu padatan yang mengandung lembab ditempatkan dalam sebuah wadah vakum, lembab akan menguap sampai terjadi kesetimbangan.Ada hubungan antara kandungan lembab, x, dengan tekanan uap air PH2O dalam fungsi sbb : PH2O = f(x) Disebut Kurva Kesetimbangan Lembab (Moisture Equilibrium Curve – MEC)

MEC • SMOOTH • STEPWISE MOISTURE EQUILIBRIUM CURVE

3.PERTUKARAN LEMBAB ANTAR KOMPONEN SEDIAAN • Mo exch

4. PENGURAIAN DENGAN LEMBAB YANG TIDAK HABIS

5. EKSIPIEN KHUSUS • Corn starch, gelatin, avicel, lactose hydrate • Calcium phosphates : DCPD, anhydrous dibasic Calcium Phosphate, Hydroxyapatite, Dicalcium Phosphate anhydrate • Eksipien lain : sukrosa, manitol, sorbitol,

UJI STABILITAS SEDIAAN FARMASI/KOSMETIK: KIMIA DAN FISIKA • UJI STABILITAS SEDIAAN PADAT: SERBUK, TABLET, KAPSUL, MIKRO-KAPSUL • UJI STABILITAS SISTEM DISPERSI: SUSPENSI, EMULSI, SISTEM MISEL, LIPOSOME • UJI STABILITAS SEDIAAN LARUTAN : LARUTAN SIRUP, LARUTAN PARENTERAL

UJI STABILITAS • Umumnya uji stabilitas dilakukan secara kimia • Walaupun secara kimia suatu produk dapat stabil selama 3 tahun sebelum expired, tetapi perubahan fisik dapat saja terjadi

Ketidakstabilan Secara Fisika • Sediaan padat: Penurunan BA yang disebabkan penurunan dissolusi tidak memenuhi syarat minimum utk terapi • Larutan: timbul endapan. Mungkin kandungan kimianya tetap tetapi utk larutan parenteral jelas tidak dapat diterima, demikian juga untuk larutan oral • Suspensi:caking dosis dalam 1 sendok teh akan berubah • Cream/emulsi pecah: sifat emolient tidak akan sama dengan produk seharusnya

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN PADAT: SERBUK • Serbuk yang siap untuk direkonstitusi menjadi suspensi atau larutan:suspensi kloramfenikol/ kemicetin sirup, larutan metamucil, larutan achromycin im, serbuk analgesik-antipiretik, nutrisari, tang dll • Sifat fisik yang diamati:penampilan, sifat organoleptik dan kemudahan untuk direkonstitusi • Alasan umum terjadinya perubahan disolusi sbg fungsi waktu penyimpanan : kohesi, pertumbuhan kristal, penyerapan lembab lumping serbuk • Lihat transparansi

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN PADAT : TABLET • • • • •

Kekerasan tablet Pelembekan Disintegration Porosity Disolusi

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN SUSTAINED RELEASE Prinsipnya adalah menetapkan profil disolusi dengan berubahnya waktu

• • • • •

Granul/butiran bersalut Tablet erosi Matriks tidak larut Pompa osmotik Bentuk gel

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN TABLET SALUT • Tablet salut film • Tablet salut gula • Tablet salut enteric

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN KAPSUL • Kapsul keras • Kapsul lunak • Mikrokapsul

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN SUSPENSI • Suspensi yang diharapkan adalah yang tidak mengendap, tetapi sesuai dengan namanya, suspensi biasanya selalu mengendap • Parameternya : laju sedimentasi (Stokes) dan volume sedimentasi • Test : subjektif (setelah penyimpanan 3 bulan sukar diresuspensi/caking) dan kuantitatif (memutar botol pada kondisi keterulangan mis x putaran, kemudian supernatannya diambil dan ditetapkan kadarnya. Lakukan putaran 2x, 4x sampai 8x putaran). • Y = Y∞[1-exp(-kt)]; ln [1-y/y∞] = -kt • Y∞ = asymptot = dosis jika terjadi caking • k dapat diperoleh dari ln nya dan Y∞ diperoleh dari data treatment utk harga ekstrapolasi

lanjutan • Uji dipercepat : suspensi ditempatkan dalam shaker pada 37oC – partikel bergerak cepat– partikel halus nyelip di antara partikel besar – closed packing • Freeze-thaw test : 24 jam pada 25oC dan 24 jam pada -5oC – pertumbuhan kristal • Volume sedimentasi: Stokes • V = n d3 • Q = ρ.n.πd3/6; n = Q 6/ πd3 ρ • V = Q.6/ ρ π

lanjutan • • • •

Zeta potensial Laju sedimentasi Kestabilan dengan pengawet Uji kestabilan dgn suhu dinaikkan – tidak berlaku bagi suspensi karena kelarutan zat padat adalah fungsi suhu • Suspensi semi solid : konsistensi, viskositas, polimorfi (x-ray, metode termal – trans esterifikasi) • Ointment dan transdermal

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN EMULSI • Lihat Cosmetic Stability • Lihat transparansi

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN LARUTAN : Oral dan Parenteral ORAL • Penampilan: faktor utama, untuk larutan oral:organoleptik juga penting • Uji organoleptik : subjektif. Seorang tester akan menilai produk dan memberi skor, baik secara numerik maupun deskriptif • Uji penampilan: ada statement subjektif walaupun ada parameter instrument kuantitatif yang dicatat mis colorimetry

Uji Organoleptik • Uji panel: rasa, bau, flavor – seorang tester:ada kelemahan mis. Sakit, cuti, berhenti bekerja. Mengatasinya, ganti dengan orang lain, tapi hasilnya bias antara kedua tester • Kedalaman kapasitas organoleptik harus diujikan. Satu serial pengenceran sediaan yang berasa pahit – level sensitivity bisa ditegakkan. Gunakan kontrol

Subjective Appearance Testing. • Biasanya untuk larutan injeksi, mungkin ada perubahan warna. Gunakan standar warna, RCS – Roche Color Standard Buat seri pengenceran RCS 1, RCS 2, RCS 3 dst

LARUTAN PARENTERAL • Swirly Precipitates • Whiskers • Cloud Times

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN AEROSOL Uji Kestabilan : • Leak testing • Karakteristik semprotan • Analisis ukuran partikel • Uji kelembaban • Uji tekanan • Batas mikroba • Laju penyampaian • Uji katup dan evaluasi • Semprotan