MICOSIS SISTÉMICAS
Juan Carlos Morales Ruiz
MICOSIS SISTÉMICAS 2
Juan Carlos Morales Ruiz Médico Cirujano Universidad del Rosario Docente Universitario Decano Facultad de Medicina U.D.C.A
Título original: Micosis Sistémicas
© 2011 Juan Carlos Morales Ruiz © 2011 Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales
Fondo de Publicaciones: Norella Castro Rojas
Diseño y Diagramación: Juan Camilo Faciolince
Impresión: Galenius
Primera Edición Mayo 2011 Bogotá, Colombia
Imagen Portada: Composición No 8. Kandinsky V.( 1923)
Las ideas expresadas por el autor son de su exclusiva responsabilidad y en ningún caso corresponden o comprometen a las entidades mencionadas en el texto.
Queda prohibida la reproducción total o parcial de este libro, por cualquier medio o procedimiento, conforme a lo dispuesto en la Ley.
Impreso y hecho en Colombia Printed and made in Colombia
3
Micosis Sistémicas En los últimos veinte años se ha observado un incremento significativo en la morbimortalidad ocasionada por micosis sistémicas. Datos epidemiológicos del sistema de salud norteamericano permiten estimar que la incidencia de este tipo de infecciones se ha incrementado en una proporción variable entre dos y tres veces en las últimas décadas. Las micosis sistémicas fueron la décima causa de muerte por enfermedades infecciosas terminales en Norteamérica en 1980 (828 fallecimientos), esta cifra aumentó a 2370 en 1997, convirtiendo a este grupo de patologías en la séptima causa de muerte por enfermedades infecciosas terminales en la población estadounidense.1, 2
Entre los factores que se han postulado como posibles explicaciones del fenómeno se encuentran el crecimiento sustancial de la población de pacientes inmunodeprimidos (neoplasias hematológicas u otros tipos de cáncer, pacientes sometidos a transplante de medula ósea o de órganos sólidos, pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, pacientes sometidos a tratamiento inmunosupresor), la aparición de patologías asociadas con la utilización de las técnicas actuales de transplante y/o con el tratamiento subsecuente (rechazo del huésped, uso de medicamentos depresores de la función inmunológica) y el uso indiscriminado de medicamentos antimicóticos como profilaxis y/o tratamiento empírico en pacientes de alto riesgo y/o en casos de neutropenia y fiebre asociada.1, 2, 3, 4
Factores de Riesgo
Entre los factores que predisponen a la aparición de infecciones micóticas sistémicas se incluyen la naturaleza y la gravedad de la enfermedad de base, el compromiso del estado general del paciente, las deficiencias de la condición
4
inmunológica, las alteraciones del estado nutricional, la presencia de patologías concomitantes, el uso de antibióticos y/o inmunosupresores, la aplicación de radioterapia y la internación en la Unidad de Cuidado Intensivo.1, 4 Algunos factores que se han visto relacionados con infecciones sistémicas por Candida spp se encuentran relacionados en la tabla 1. 1, 4, 5, 6 5 Neutropenia severa Neoplasias hematológicas Cirugía mayor (especialmente gastrointestinal) Prematurez Edad avanzada (> 70 años) Uso de catéteres vasculares Uso de antibióticos de amplio espectro Insuficiencia Renal Colonización previa de las mucosas Estancia prolongada en la UCI
Tabla 1. Factores de riesgo de infección sistémica por Candida spp
1, 4, 5
La aspergilosis invasiva compromete un rango más limitado de pacientes que la candidiasis sistémica, cerca de las dos terceras partes de los casos de esta patología se observan en individuos con enfermedades hematológicas de base (neoplasias y otros trastornos similares) y en pacientes sometidos a transplante alogénico de medula ósea. Otras condiciones de riesgo de adquirir aspergilosis sistémica se encuentran incluidas en la tabla 2.4, 6 Enfermedad de rechazo al transplante Uso de esteroides sistémicos Neutropenia repetida o prolongada Edad > 40 años Transplante de órganos sólidos SIDA Tabla 2. Factores de riesgo de infección sistémica por Aspergillus spp
4, 6
Otras infecciones fúngicas menos frecuentes, incluyendo la criptococosis, la esporotricosis y las micosis endémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis), se presentan en pacientes con algún tipo de disfunción de los Linfocitos T (utilización prolongada de esteroides, neoplasias hematológicas, transplante de órganos sólidos y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida entre otras).
2
6 Finalmente, vale la pena mencionar que en los últimos años se ha venido presentando un incremento de las infecciones por Fusarium, Scedosporium y Zygomicetos. Las dos primeras se observan con mayor frecuencia en pacientes con neoplasias hematológicas y en receptores de transplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas y la zigomicosis sistémica en pacientes sometidos a terapia con esteroides o deferoxamina, en casos de cetoacidosis diabética, insuficiencia renal y mielosupresión entre otros.4, 5
Epidemiología
Las micosis sistémicas más frecuentes son provocadas por Candida Albicans, Aspergillus fumigatus y Cryptococcus neoformans. La incidencia anual de infecciones ocasionadas por las diferentes especies de Candida varía entre 72 y 228 casos por millón; la de infecciones por Cryptococcus neoformans, entre 30 y 66 casos por millón y la de infecciones por especies de Aspergillus entre 12 y 34 por millón.1, 2, 4, 5, 6
Entre los agentes que han incursionado recientemente en el panorama epidemiológico de las micosis sistémicas se incluyen otras especies de Candida y de Aspergillus, hongos oportunistas levadura like (Trichosporon y Rhodotorula), Zygomicetos
(Rhizopus
oryzae,
Rhizomucor,
Absidia
y
Cunninghamella),
diferentes especies de Fusarium (F. moniliforme, F. solana y F. oxysporum) y Scedosporium.1, 4, 6
Aunque existen más de cien especies de Candida, solamente unas pocas se han visto implicadas en la etiología de infecciones clínicas en el ser humano. Entre el 95% y el 97% de los casos de micosis sistémicas son causadas por cinco especies: C. albicans (90% o más de las infecciones mucosas y 50% a 70% de los episodios de candidemia); C. glabrata (4% a 6% en América latina a 22% en Estados Unidos); C. parapsilosis (12% en Europa, 17% en Asia y la región del Pacífico y 14% a 20% en América Latina); C. tropicalis (7% en Estados Unidos, 20% en América Latina) y C. krusei (2% en promedio).1, 2, 4, 5
El porcentaje restante de las infecciones sistémicas por Candida es causado por una docena de especies del hongo, destacándose C. lusitaniae, C. guilliermondii y C. rugosa. Cabe anotar que a pesar de la baja frecuencia de infección por tales especies, se han detectado cepas responsables de infección nosocomial que exhiben resistencia innata o adquirida frente a la mayor parte de los antifúngicos disponibles.4
La exposición a Aspergillus puede causar reacciones alérgicas simples o severas en pacientes previamente sensibilizados, enfermedad pulmonar invasiva y/o aspergilosis sistémica en individuos inmunosuprimidos. Cerca de diecinueve especies de Aspergillus han sido documentadas como causa de infección en el ser humano.1, 4, 6, 7, 8
La mayor parte de los casos de micosis sistémica por este hongo, surgen como resultado de la contaminación con Aspergillus fumigatus,
Aspergillus flavus,
Aspergillus niger y Aspergillus terreus, siendo las dos primeras especies las que se relacionan más frecuentemente con el compromiso sistémico del paciente.1, 4, 6, 7, 8
Cryptococcus neoformans puede ser clasificado en dos variedades y cuatro serotipos: la variedad neoformans (serotipos A y D), que se encuentra diseminada alrededor del mundo y es responsable de la mayor parte de las
7
infecciones ocurridas en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida y en pacientes sometidos a transplante renal o pulmonar; y la variedad gattii (serotipos A y C), confinada a algunas regiones del trópico y responsable de la aparición de cuadros de meningoencefalitis subaguda y menos comúnmente de la formación de abscesos cerebrales.
6, 7
Diagnóstico
8
Entre los métodos utilizados para el diagnóstico de las infecciones micóticas invasoras en pacientes con alteraciones de la función inmunológica se encuentran el examen directo al microscopio, el cultivo de tejidos o especimenes infectados, el uso de pruebas serológicas específicas y la aplicación de técnicas bioquímicas y de biología molecular. Los más utilizados para el diagnóstico son: Tipo de Infección Candidiasis sistémica 4, 5
Aspergilosis 4, 5, 9
Criptococosis
Otros hongos
4, 5
Métodos diagnósticos Sospecha clínica, visualización directa y cultivo a partir de especimenes, tejidos, secreciones o dispositivos infectados Tomografía axial computarizada de alta resolución (aspergilosis pulmonar), cultivo de esputo, lavado bronquial, biopsia, prueba de Galactomannan. Examen del Líquido Cefalorraquídeo, test de aglutinación para el antígeno capsular, cultivo de secreciones o tejidos. Visualización directa y cultivo a partir de secreciones, tejidos o dispositivos contaminados. Pruebas serológicas específicas (Histoplasmosis y otras)
Tabla 3. Diagnóstico de las micosis más frecuentes
4, 5
En conclusión, vale la pena mencionar que a pesar de la introducción de novedosas técnicas de diagnóstico, la confirmación oportuna de la existencia de una infección micótica sistémica en pacientes con trastornos de la función
inmunológica es un proceso de gran complejidad como consecuencia de la falta de especificidad del cuadro clínico, de la posibilidad de confusión con infecciones bacterianas y/o virales en las fases iniciales de la enfermedad y las dificultades técnicas para el aislamiento del agente causal y para la diferenciación entre las diferentes clases y especies responsables de la colonización micótica. 10 9 Tratamiento
En términos generales, el tratamiento de las micosis sistémicas en pacientes con algún trastorno de la función inmunológica debe estar fundamentado en los siguientes referentes:
2
Inicio temprano con un régimen terapéutico agresivo orientado al control primario de la infección. Control de los factores de riesgo modificables v.g. reducción de esteroides, disminución de otros inmunosupresores cuando sea posible. Incremento de la intensidad de la terapia antimicótica durante los períodos de inmunosupresión máxima. Tratamiento prolongado de la infección, de acuerdo con la respuesta individual al mismo. Aplicación de medidas coadyuvantes al tratamiento farmacológico v.g. debridamiento de tejidos necróticos en áreas de infección localizada (abscesos, secuestro pulmonar), retiro de catéteres u otros dispositivos fuente de infección Administración de factor estimulador de colonias de granulocitos y/o de inmunoglobulinas específicas. Transfusión sanguínea en casos especiales y/o en pacientes refractarios al tratamiento antifúngico Utilización de antifúngicos de investigación con actividad preclínica demostrada en casos en que no haya una respuesta rápida al esquema terapéutico elegido. Opciones Terapéuticas
De acuerdo con las guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA), el tratamiento de la candidiasis sistémica debe incluir control de los
factores de riesgo (mejoramiento del estado nutricional, refuerzo inmunológico, estabilización del cuadro de base), remoción del (los) foco (s) de infección primaria (catéteres, sondas y otros dispositivos invasivos) y administración de agentes antimicóticos específicos durante períodos prolongados de tiempo. Los fármacos utilizados en la actualidad para el tratamiento de las micosis sistémicas pueden ser clasificados en tres grupos: Amfotericina B y sus derivados lipídicos, 10
triazoles y equinocandinas. 2, 11
La amfotericina B fue la piedra angular del tratamiento de las micosis sistémicas en los pacientes inmunosuprimidos durante varias décadas, no obstante, dada la gran toxicidad del fármaco existía una gran preocupación por la relación costo beneficio de su utilización. Las formulaciones lipídicas de amfotericina B mejoran la acción del medicamento y reducen los efectos adversos de la sustancia gracias a la mayor concentración del mismo en los órganos del sistema reticuloendotelial.
2, 12
El espectro de acción de las preparaciones lipídicas (liposomal, complejo lipídico y dispersión coloidal) es al menos equivalente al de amfotericina B e incluye la mayor parte de las especies de Candida, Aspergillus, Cryptococcus, zygomicetos y
otros
hongos
responsables
de
micosis
sistémicas
en
pacientes
inmunosuprimidos.2, 12
Los triazoles representan una buena alternativa de tratamiento en pacientes inmunosuprimidos con micosis sistémicas en los que existen contraindicaciones para la administración de amfotericina B y/o sus derivados lipídicos o en los casos en que se presentan fallas terapéuticas. A continuación se presentan los principales agentes farmacológicos del grupo y su espectro de acción antimicótica.2
Agente Fluconazol
Itraconazol Voriconazol Posaconazol
Espectro Limitado a la mayor parte de las especies de Candida. No tiene actividad contra Aspergillus spp Semejante a Fluconazol respecto a Candida spp. Cobertura adecuada de Aspergillus spp Amplio espectro: Candida, Aspergillus, Fusarium, hongos hialinos. Amplio espectro: Candida, Aspergillus, Fusarium, hongos hialinos, Zygomicetos spp
Las equinocandinas, una nueva clase de antimicóticos derivados de ciertos tipos de hongos, exhiben un espectro de acción que incluye diversas especies de Candida, Aspergillus spp e Histoplasma spp pero cuya cobertura es limitada o nula en casos d infección por Zygomicetos spp, Fusarium spp, Cryptococcus neoformans y hongos dematiáceos.2
Referencias
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11
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12
Candidiasis El término candidiasis agrupa una amplia variedad de infecciones ocasionadas por las diferentes especies de Candida. Clínicamente, las candididasis pueden clasificarse en cutáneas, mucocutáneas e invasivas. Entre los cuadros que se observan con mayor frecuencia en los pacientes inmunosuprimidos se incluyen candidiasis mucocutánea, candidiasis hematógena, candidiasis diseminada, endocarditis, meningitis, endoftalmitis y otros cuadros patológicos que se extienden a órganos profundos.1 La Candida es una levadura unicelular pequeña (4 a 6 micras), de forma ovoide, que se reproduce por gemación. En los preparados de Candida spp en fresco se observan levaduras en proceso de gemación, hifas y pseudohifas, que permiten una identificación clara del agente infeccioso en la mayor parte de los medios de cultivo, en los cuales es posible identificar macroscópicamente, colonias de aspecto cremoso y color blanquecino en presencia de cualquiera de las especies del hongo.1 Las candidiasis mucocutáneas e invasivas han experimentado un incremento muy importante en el panorama epidemiológico mundial desde la década del noventa como resultado del incremento de la aplicación de la tecnología al cuidado de la salud y de la aparición de enfermedades que afectan el sistema inmunitario del individuo,
desde
esa
perspectiva
son
consideradas
por
algunos
como
enfermedades relacionadas con el progreso de la humanidad y con el nuevo ordenamiento de la sociedad moderna.1, 2
Candida spp es la cuarta causa etiológica de infección sistémica de origen nosocomial en los países desarrollados y la causa más común de infecciones fúngicas invasoras en los Estados Unidos de América. Más de la mitad de los casos de candidiasis tienen lugar en la Unidad de Cuidados Intensivos y virtualmente en
13
todos los pacientes afectados por esta patología es posible identificar uno o más factores de riesgo de infección oportunista.
De acuerdo con el Boletín Epidemiológico del Sistema en Salud Pública de la Secretaría de Salud de Bogotá (2006), la candidiasis (Candida spp, Candida albicans,
Candida
tropicalis)
representó
el
5%
de
las
infecciones
intrahospitalarias en los servicios de adultos, siendo la primera causa de infección micótica intrahospitalaria seguida de Aspergillus spp con una proporción del 0.1% del total de casos estudiados.
Los principales factores de riesgo de candidiasis en pacientes inmunosuprimidos se encuentran resumidos en la Tabla 1:
Adultos Estancia prolongada en la UCI Falla Renal Hemodiálisis Uso de antibióticos de amplio espectro Uso de catéteres de PVC Nutrición Parenteral Uso de inmunosupresores SIDA Cáncer y quimioterapia Pancreatitis severa Cirugía Transplante Colonización por Candida en varios sitios del organismo
1, 2, 3
Población Infantil
Además de las consideraciones hechas para adultos: Prematurez Bajo APGAR al nacer Malformaciones congénitas
Tabla 1. Factores de riesgo de candidiasis en inmunosupresión
La mayor prevalencia de los diferentes cuadros de candidiasis en los últimos años ha sido explicada a partir del uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro en la práctica clínica cotidiana, de la alteración de las barreras naturales del organismo humano por el uso frecuente de dispositivos tecnológicos
14
para la conservación de la salud y del aumento del número de pacientes con deficiencias del sistema inmune.1, 2, 3, 4
El tiempo de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos es el indicador más sensible del riesgo de infección por Candida. De acuerdo con la mayoría de los estudios, el pico máximo de incidencia de candidiasis invasiva se encuentra alrededor del décimo día de internación en dicho servicio. Los tipos aislados con mayor frecuencia en pacientes con candidiasis invasiva son (Tabla 2):1, 2
Organismo
Adultos
Niños
C. albicans
44% - 71%
49% - 63%
C. Glabrata
9% - 24%
0% - 7%
C. Parapsilosis
8% - 13%
19% - 45%
C. tropicalis
7% - 19%
0% - 8%
C. krusei
0% - 2%
0% - 1%
Otras especies
<1
<1
Tabla 2. Frecuencia de candidiasis por cepas
La tasa de mortalidad atribuida a candidiasis invasivas es de 49%, valor equivalente al calculado una década antes, a pesar de la disponibilidad de nuevos agentes antifúngicos. Este hecho parece estar relacionado con las condiciones ambientales en que se produce el contacto, con el estado inmune del huésped, con las características del hongo y con las dificultades existentes para un diagnóstico precoz.1, 2
La selección del esquema terapéutico se basa en la identificación del agente causal y en el conocimiento del perfil de respuesta frente a los antimicóticos disponibles. Los patrones de susceptibilidad y resistencia han sido establecidos a partir del comportamiento del hongo frente a los agentes antimicóticos habituales (la resistencia se define como una concentración inhibitoria mínima
15
mayor de 64 microgramos/ml para fluconazol, mayor o igual a un microgramo/ml para itraconazol y voriconazol y mayor o igual a 32 microgramos/ml para flucitosina.1, 2, 3, 4
Especie
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Equinocandinas
Flucitosina
Amfotericina
C. albicans
S
S
S
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
S
S
S
C. parapsilos
S
S
S
S
S
S
S DD a R
S DD a R
S
S
S
SaI
C. krusei
R
S DD a R
S
S
IaR
SaI
C. lusitaniae
S
S
S
S
S
S aR
C. glabrata
Tabla 3. Patrón de sensibilidad de Candida spp1, 4
La prueba de sensibilidad es más útil en los pacientes en que se sospecha infección por especies de Candida diferentes de albicans. En los casos en que existe el antecedente de tratamiento con azoles se debe considerar la posibilidad de resistencia a pesar que los puntos de quiebre para las diferentes especies sean positivos.1, 4
Opciones Terapéuticas
Entre las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de la candidiasis se encuentran la amfotericina B, los derivados azólicos, la caspofungina y la flucitosina.1, 2, 3, 4, 5, 6
La amfotericina B es un antimicótico de amplio espectro que ejerce su acción mediante el aumento de la permeabilidad celular y la generación de un daño oxidativo irreversible. El espectro de la sustancia incluye la mayoría de las especies de Candida (albicans, parapsilosis, glabrata, tropicalis y krusei). El desarrollo de resistencia es poco frecuente y se encuentra limitado a algunas
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cepas aisladas de C. lusitaniae, C. glabrata y C. guilliermondi que son capaces de reducir la síntesis de ergosterol en la membrana celular evitando la interacción con amfotericina. En algunos casos de exposición previa a fluconazol se ha detectado una disminución significativa de la sensibilidad de C. albicans a amfotericina B.1, 4, 5
Los derivados azólicos (fluconazol, itraconazol, voriconazol) ejercen su acción antimicótica gracias a la inhibición de la enzima lanosterol 14 alfa demetilasa, hecho que impide la transformación de lanosterol a ergosterol alterando la permeabilidad de la membrana y dando lugar a la inhibición del crecimiento o a la muerte celular. La resistencia frente a alguno de los miembros del grupo puede presentarse en forma cruzada aunque no es universal, no obstante, las cepas que no responden al tratamiento con fluconazol tienen concentraciones inhibitorias mínimas elevadas.1, 4, 5
El fluconazol es el antimicótico de elección en el tratamiento de las candidiasis invasivas, a excepción de C. krusei, en pacientes que no han recibido tratamiento previo con derivados azólicos. En los últimos años se ha reportado la aparición de resistencia por parte de algunas cepas de C. albicans y C. glabrata como consecuencia del uso indiscriminado de la sustancia en la práctica clínica cotidiana.1, 4, 5
Itraconazol está indicado en el tratamiento antimicótico empírico del paciente con neutropenia y fiebre persistente y en la profilaxis de la candidemia en pacientes con alteraciones del sistema inmune o factores de riesgo de micosis invasivas. Por su parte, Voriconazol, el primero de una nueva generación de triazoles, está indicado en el tratamiento de la candidiasis invasiva severa resistente a otras opciones terapéuticas.1, 4, 5, 6
17
La actividad in vitro contra Candida spp de los azoles en fase de desarrollo (posaconazol, ravuconazol) ha demostrado ser adecuada en los estudios realizados. Los datos disponibles en relación con posaconazol evidencian un comportamiento
favorable en casos de
candidiasis invasiva, candidiasis
orofaríngea y candidiasis esofágica en pacientes inmunosuprimidos. Estudios aleatorizados fase II con Revuconazol sugieren que la eficacia clínica del medicamento es comparable a fluconazol en pacientes con candidiasis esofágica resistente a los derivados azólicos.1, 4
La caspofungina, un antimicótico que actúa por inhibición no competitiva de la síntesis de 1,3 beta glucan, componente esencial de pared celular de una gran variedad de hongos y mohos, tiene efecto fungicida contra todas las especies de Candida. Estudios llevados a cabo frente a amfotericina B en pacientes con candidiasis invasiva han demostrado un nivel de eficacia equivalente con un mejor perfil de seguridad.1, 4
Finalmente, la flucitosina, un análogo fluorinado de la citosina que actúa por inhibición de la síntesis del DNA micótico, tiene un espectro de acción limitado frente a las diferentes especies de Candida. El uso combinado con amfotericina B le confiere un mayor poder antimicótico y minimiza la probabilidad de resistencia. La resistencia primaria es poco común, excepto para C. krusei, la resistencia secundaria se desarrolla rápidamente por todas las otras variedades del hongo cuando se utiliza como monoterapia.1, 4
Candidiasis hematógena / Candidemia
El tratamiento está enfocado a resolver el cuadro infeccioso, esterilizar el torrente sanguíneo y los sitios evidentes de infección y erradicar el agente de los sitios ocultos de diseminación hematógena. Las alternativas terapéuticas para este tipo de micosis invasiva dependen de la edad, la condición individual y las
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patologías
concomitantes.
A
continuación
se
presentan
las
alternativas
terapéuticas disponibles para el manejo de la candidiasis sistémica en los diferentes grupos de pacientes.1, 4
Condición clínica
Primera Elección
Candidemia en adultos no neutropénicos
Fluconazol, Amfotericina B o Caspofungina
Candidemia en niños
Fluconazol, Amfotericina B
Candidemia en neonatos
Candidemia en neutropenia
Tratamiento alterno
Igual
Caspofungina
Fluconazol, Amfotericina B
Caspofungina
Amfotericina B, amfotericina B con lípidos
Fluconazol
Duración Hasta 14 días después del último cultivo positivo 14 a 21 días después de la resolución del cuadro con cultivo negativo. 14 a 21 días después de la resolución del cuadro con cultivo negativo. 14 a 21 días después de la resolución del cuadro con cultivo negativo.
Tabla 4. Esquemas terapéuticos en candidiasis invasiva
Los indicadores de resolución incluyen la erradicación del hongo del sitio de infección, la mejoría del cuadro clínico y la ausencia de complicaciones en otros sistemas. La evidencia clínica disponible permite afirmar que la eficacia clínica del tratamiento de la candidiasis sistémica en pacientes no neutropénicos es equivalente entre fluconazol, amfotericina B y caspofungina.1, 4
El efecto nefrotóxico de amfotericina B constituye una limitación importante un para su utilización en pacientes en estado crítico. Caspofungina exhibe un buen perfil de seguridad y una respuesta clínica ligeramente superior a amfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasiva. No existe evidencia significativa de que la combinación fluconazol – caspofungina sea superior a fluconazol en forma aislada para el tratamiento de la candidiasis sistémica dada la falta de
19
homogeneidad respecto a la severidad del padecimiento en los grupos objeto de estudio.1, 4
El manejo del paciente debe incluir el retiro de dispositivos invasivos, especialmente catéteres de Presión venosa central. Los elementos para la selección de la primera opción de tratamiento incluyen el estado clínico del paciente, la severidad del cuadro, el conocimiento del médico acerca del perfil de sensibilidad y las características específicas de estos agentes. El inicio de la terapia debe llevarse a cabo en forma temprana, el perfil general de sensibilidad puede ser útil para la elección del esquema inicial de tratamiento. En términos generales, la duración del tratamiento debe prolongarse hasta dos semanas después de la desaparición de las manifestaciones clínicas del cuadro y de la obtención de cultivos negativos en sangre. La aparición de picos febriles y/o la persistencia de los síntomas sugiere la existencia de un foco infeccioso primario v.g. catéter u otro dispositivo invasivo.
Tabla 5. Puntos clave en el tratamiento de la candidemia
Tratamiento empírico del paciente neutropénico febril con sospecha de candidiasis diseminada
De acuerdo con las guías de la IDSA, la terapia antifúngica empírica está indicada en pacientes neutropénicos con fiebre persistente de origen desconocido que han recibido entre 4 y 7 días de terapia antibacteriana apropiada. Estudios clínicos prospectivos, aleatorizados, llevados a cabo en estos pacientes han demostrado que los pacientes neutropénicos con fiebre persistente que han recibido tratamiento con antibióticos de amplio espectro tienen un riesgo cercano al 20% de desarrollar una infección fúngica invasora sobreagregada.4
20
El tratamiento empírico está orientado a controlar las infecciones ocultas producidas por mohos y levaduras y a prevenir la aparición de micosis invasoras en pacientes de alto riesgo. Hasta hace poco tiempo, amfotericina B era considerada la única opción terapéutica en este tipo de pacientes, sin embargo, estudios
recientes
han
demostrado
que
itraconazol
tiene
un
espectro
antimicótico adecuado, un perfil de actividad equivalente y un menor índice de efectos adversos que esta sustancia.4 Candidiasis mucocutánea
El tubo digestivo es la principal puerta de entrada de Candida spp en pacientes neutropénicos, este hecho está determinado por las alteraciones que se producen en la mucosa del mismo durante los episodios de neutropenia. Según las guías de la IDSA, los azoles orales (ketoconazol, fluconazol e itraconazol) y los antimicóticos poliénicos, aplicados en forma tópica, suelen ser eficaces en el tratamiento de las candidiasis orofaríngea.4
La candidiasis esofágica no suele responder adecuadamente al tratamiento tópico, especialmente en los pacientes con trastornos de la deglución, siendo necesaria la utilización de azoles (fluconazol, itraconazol en solución, voriconazol), caspofungina intravenosa y amfotericina B en suspensión, esta última en los casos en que no hay respuesta clínica frente a otras opciones terapéuticas. 4
Itraconazol en solución oral ha demostrado una eficacia equivalente a fluconazol en pacientes con SIDA que se ven afectados por candidiasis orofaríngea y/o esofágica, con la ventaja adicional de ser útil, a pesar de la resistencia cruzada entre los azoles, en la mayor parte de los casos en que no existe una respuesta adecuada a fluconazol. En los casos de infección recurrente o refractaria se suelen utilizar triazoles administrados por vía oral (las dosis están determinadas
21
por la severidad del cuadro y por la tolerancia al medicamento), amfotericina B y caspofungina por vía parenteral.4, 6
El 90% de los pacientes con candidiasis genital responde favorablemente al tratamiento local con antimicóticos tópicos o sistémico con un curso corto de azoles. El porcentaje restante, correspondiente a infecciones complicadas (severas, recurrentes, producidas por especies de Candida no albicans y las que se presentan en pacientes con otros trastornos concomitantes de tipo metabólico, inmunológico o infeccioso) requiere el control adecuado de los factores predisponentes y un régimen terapéutico que incluya una fase de inducción de dos semanas con azoles (ketoconazol, fluconazol, itraconazol) y una fase de mantenimiento de al menos seis meses de duración.4
Otros tipos de candidiasis invasiva
Otras variantes de candidiasis invasiva incluyen candidiasis crónica diseminada (hepatoesplénica), candidiasis del tracto respiratorio inferior (laríngea y pulmonar), osteomielitis y artritis candidiásica, mediastinitos candidiásica, infección candidiásica del tracto biliar, el páncreas y el peritoneo, endocarditis candidiásica, flebitis supurativa y miocarditis.4
El tratamiento de elección para la candidiasis crónica diseminada es amfotericina B o fluconazol. La adición de flucitosina puede ser útil en los casos de infección refractaria. Algunos expertos recomiendan un curso inicial de una a dos semanas con amfotericina B seguido por un curso de fluconazol hasta que se produzca la calcificación o la resolución definitiva de las lesiones primarias, especialmente en pacientes inmunosuprimidos o sometidos a quimioterapia continua por malignidad. La suspensión temprana del tratamiento puede conducir a la aparición de recurrencias.4
22
Los casos de candidiasis pulmonar y laríngea
también pueden ser tratados
exitosamente con amfotericina B o fluconazol. Estudios observacionales y series de casos han mostrado una elevada mortalidad en presencia de infecciones por Candida en pacientes con cáncer. Los casos de neumonía secundaria a la diseminación hematógena de otras especies del hongo deben ser manejados de acuerdo con las consideraciones para candidemia.4 23 Los casos de osteomielitis por Candida requieren debridamiento o drenaje quirúrgico previo al inicio de la terapia con antimicóticos, los agentes de elección en esta variante clínica son amfotericina B y fluconazol, iniciando con un curso corto del primero. La aparición de mediastinitos puede darse en forma asintomática, los tejidos obtenidos a partir del procedimiento quirúrgico deben ser analizados para cualificar el diagnóstico y el patrón de sensibilidad del agente infeccioso.4
El compromiso de la vesícula biliar, el páncreas y/o el peritoneo puede darse como consecuencia del uso de dispositivos invasivos (catéteres de diálisis peritoneal), de trauma externo o quirúrgico y/o de diseminación hematógena a partir de focos a distancia. La remoción del foco infeccioso y la restauración de la funcionalidad del árbol biliar deben ser llevadas a cabo en forma conjunta con la administración de amfotericina B o fluconazol. La duración del tratamiento varía entre dos y tres semanas estando definida en últimas por la evolución del paciente.4
Referencias
1. Pappas P. Invasive Candidiasis. Infect Dis Clin N Am. 2006; 20: 485 – 506. 2. Fridkin S. The changing face of fungal infections in Health Care Settings. Clinical Infectious Diseases. 2005;(41): 1455 – 60.
3. Maschmeyer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new threats. International Journal of Antimicrobial Agents 27S. 2006: S3 – S6. 4. Pappas P, Rex J, Sobel J, Filler S,
Dismukes W, Walsh T, Edwards J.
Guidelines for treatment of Candidiasis. Clinical Infectious Diseases. 2004; 38: 161 – 89. 5. Cisneros Herreros J.M. Cordero Matía E. Therapeutic arsenal against systemic fungal infections. Clin Microbiol Infect 2006;12 (suppl 7): 53 – 64. 6. Maertens J, Boogaerts M. The place for itraconazole in treatment. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2005;56 (S1): 33 – 38. 7. Kontoyiannis DP, Mantadakis E, Samonis G. Systemic mycoses in the immunocompromised host: Un update in antifungal therapy. Journal of Hospital Infection. 2003; (53): 243 – 58.
24
Aspergilosis Invasiva La aspergilosis invasiva es una infección micótica excepcionalmente grave, ocasionada por diferentes especies de hongos del género Aspergillus, que afecta con mayor frecuencia a pacientes con trastornos del sistema inmune de naturaleza congénita o adquirida, trasplante de progenitores hematopoyéticos, transplante de órganos sólidos y/o tratamiento prolongado con quimioterápicos, corticoides e inmunosupresores .1, 2
La aspergilosis invasiva es la segunda infección fúngica más frecuente en pacientes neutropénicos. El porcentaje de colonización por las diferentes especies del hongo fluctúa entre el 10 - 40% en esta población, en la tercera parte de estos casos se desarrolla una infección fúngica invasora. La tasa de mortalidad en los casos de aspergilosis pulmonar invasiva puede llegar al cincuenta por ciento en algunas instituciones.1, 2
La forma más común de adquirir la infección por Aspergillus es mediante la inhalación de esporas, de ahí que el órgano afectado con mayor frecuencia sea el pulmón. Las formas clínicas más frecuentes de aspergilosis se encuentran listadas en la Tabla 1.1
Existen más de 185 especies de Aspergillus en la naturaleza, de las cuales solamente 34 ocasionan infección en el ser humano. A. fumigatus es responsable del 90% de los síndromes clínicos ocasionados por el hongo, sin embargo, en los últimos años se ha observado un incremento significativo de los casos producidos por otras especies.1, 2, 3
Un estudio llevado a cabo por Morgan y colegas, referido por Barnes y Marr (2006), en pacientes sometidos a transplante de células madre hematopoyéticas
25
con aspergilosis invasiva evidenció la presencia de A. fumigatus en el 56% de los casos, de A. flavus en el 18.7%, de A. terreus en el 16%, de A. niger en el 8% y de A. versicolor en el 1.3%. El riesgo relativo de adquirir aspergilosis invasiva en pacientes que pertenecen a poblaciones especiales se encuentra contenido en la tabla 2.1, 2, 3 26 Aspergilosis por cuerpo extraño, cirugía o tejido dañado
Queratitis o endoftalmitis. Infección cutánea. Infección del lecho quirúrgico. Catéteres, prótesis cardiacas.
Aspergilosis en pacientes inmunodeprimidos
Aspergilosis cutánea primaria Aspergilosis invasora pulmonar aguda Aspergilosis invasora pulmonar crónica necrosante Aspergilosis traqueobronquial (ulcerativa) Rinosinusitis Otitis externa maligna Sistema nervioso central Formas diseminadas
Tabla 1. Formas clínicas de Aspergilosis Invasora
La severidad de los síntomas y la evolución de la enfermedad dependen del estado inmunológico del huésped. En algunos casos la aspergilosis invasiva puede presentarse como un cuadro gripal con fiebre moderada y dolor pleurítico que progresa rápidamente dando lugar a compromiso severo del estado general y complicaciones graves mientras que en otros se desarrolla un cuadro de infección crónica leve.1, 2
Un factor de riesgo emergente que ha tomado fuerza en los últimos años es la estancia prolongada en Unidades de Cuidado Intensivo. De acuerdo con Vandewoude y colegas (2004), la presencia de aspergilosis invasiva es un
predictor estadísticamente significativo de mortalidad en este tipo de pacientes, en tal sentido, los pacientes contaminados con Aspergilus spp tienen mayor predisposición a desarrollar insuficiencia renal frente a los que no presentan la infección (43.2% vs 20.5%), permanecen más tiempo en ventilación mecánica (13 días vs 7 días) y se ven expuestos a un mayor riesgo de mortalidad (75.7% vs 56.8%).5 27
Categoría de Riesgo Alto
Medio (> 10%)
Bajo (<10%)
Grupo Transplante Renal (15% - 25%) Enfermedades Granulomatosas Crónicas (20% - 40%) Transplante alogénico de células madre Leucemia mieloide aguda (fase neutropénica) Linfoma Mieloma Otras Transplante hepático Transplante de otros órganos sólidos Aplasia prolongada (anemia aplásica) Transplante autólogo de células madre Tratamiento con esteroides Víctimas de quemaduras Adictos a drogas de uso IV
Tabla 2. Riesgo relativo de contraer aspergilosis4
Según los autores del estudio, la presencia de aspergilosis invasiva en pacientes internados en la Unidad de Cuidado Intensivo se asocia con una mortalidad atribuible a esta causa en 18.9% de los casos. El análisis multivariado llevado a cabo por los investigadores, con el objeto de ajustar otros factores de comorbilidad, confirmó que la aspergilosis invasiva es un predictor independiente de mortalidad en estos individuos.5
Otros factores que incrementan el riesgo de mortalidad en los pacientes con aspergilosis invasiva incluyen enfermedad de transplante contra el huésped,
neutropenia, seropositividad frente a Citomegalovirus, uso prolongado de esteroides, inmunosupresión prolongada, infección diseminada, presencia de efusión pleural, recuento de monocitos inferior a 120 células por mm3, falla renal, complicaciones postoperatorias en el paciente quirúrgico, infecciones bacterianas a repetición y edad avanzada.6 Pruebas de sensibilidad Las pruebas de sensibilidad in vitro son utilizadas para la identificación de cepas de Aspergillus resistentes a itraconazol y amfotericina B, ya que las diferentes cepas del hongo tienen una sensibilidad variable frente a dichas sustancias. Adicionalmente, vale la pena recordar que la mayor parte de los estudios de correlación in vitro /in vivo son contradictorios ya que el resultado final de la terapia puede estar condicionado por factores dependientes del huésped, incluyendo la presencia de neutropenia, disfunción de neutrófilos o macrófagos, la existencia de neoplasias hematológicas y la administración concomitante de fármacos inmunosupresores, entre otros.7
La utilidad de los estudios de sensibilidad frente a voriconazol y caspofungina es escasa dado que la mayor parte de las cepas de Aspergillus evaluadas han mostrado una concentración inhibitoria mínima inferior a 1 µg/ml, hecho que refleja la efectividad de dichos medicamentos para el control del agente responsable de la infección.7
Opciones terapéuticas
El manejo de aspergilosis invasiva es particularmente difícil dado que en la mayoría de los pacientes no se alcanza un diagnóstico temprano y que la eficacia de los esquemas habituales de tratamiento es baja en pacientes con alto grado de inmunosupresión. La efectividad global de la terapia convencional, en forma
28
aislada oscila entre el 40% y el 50%, el uso de terapia combinada puede mejorar el resultado final, sin embargo, los métodos utilizados en la actualidad no se encuentran estandarizados y se desconoce el valor predictivo real de los mismos.7
En
una
serie
de
1223
casos
de
aspergilosis
invasiva
en
pacientes
inmunosuprimidos se evidenció una mortalidad entre el 80% y el 99% en ausencia de tratamiento. Los pacientes que recibieron terapia antimicótica entre uno y trece días no mostraron diferencias significativas respecto a la mortalidad, en contraste, en el grupo que recibió catorce o más días de tratamiento se encontró una proporción de respuesta de 83% en receptores de transplante cardiaco y renal, 54% en pacientes con leucemia, 33% en transplante de medula ósea y 20% en casos de transplante hepático.1, 2, 3
Entre las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad para el tratamiento de esta patología se encuentran la amfotericina B, los derivados azólicos (itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol) y las equinocandinas (caspofungina).
1, 2, 3, 5, 6, 7
Las formulaciones lipídicas de amfotericina B (liposomal, complejo lipídico, dispersión coloidal) están indicadas en los casos en que se presenta insuficiencia renal de base, disfunción renal derivada del uso de amfotericina B en ocasiones previas y/o intolerancia a este medicamento. Las dosis óptimas de las presentaciones lipídicas no han sido estandarizadas en forma adecuada para la terapia antimicótico en pacientes con aspergilosis invasiva, sin embargo, se recomienda que la duración del tratamiento se prolongue al menos dos semanas después de la remisión de los síntomas.1, 2, 3, 5, 6, 7
Aunque hasta hace unos años la primera elección en el tratamiento de la aspergilosis invasiva era amfotericina B, encontrándose limitado el uso de
29
itraconazol a la terapia de mantenimiento crónico una vez estabilizado el cuadro inicial y al manejo de los pacientes con disfunción inmunológica leve, en la actualidad esta sustancia es considerada como agente de elección junto con amfotericina B y sus derivados liposomales.
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
Diferentes estudios, citados por Maertens y Boogaerts, reportan tasas de respuesta al menos equivalentes a amfotericina B en pacientes inmunosuprimidos con aspergilosis invasiva tratados con itraconazol. Una de las limitaciones para la utilización de Itraconazol está relacionada con la biodisponibilidad de la sustancia, no obstante, la introducción de las presentaciones en solución para administración oral y en solución para utilización intravenosa ha modificado el perfil farmacológico, mejorando la biodisponibilidad del medicamento en una proporción cercana al 60% respecto a la presentación en cápsulas.1, 8
La interacción de itraconazol con fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, algunos hipoglicemiantes orales, digoxina, ciclosporina, algunos antihistamínicos y antirretrovirales puede dar lugar a la potenciación del efecto tóxico y/o a la aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, por lo que debe ser utilizado con precaución, ajustando la dosis de acuerdo con el caso en particular.1, 2, 3, 4, 9
Voriconazol ha demostrado una mayor efectividad que amfotericina B en aspergilosis invasiva. Diferentes estudios han demostrado un mayor éxito terapéutico (respuesta parcial o curación definitiva) frente a amfotericina B y una incidencia de efectos adversos claramente inferior que con la administración de esta sustancia y/o de los derivados lipídicos. 1, 2, 3, 4, 9
Dos grandes estudios realizados con el fin de evaluar el impacto de voriconazol en aspergilosis invasiva han demostrado una clara superioridad de este derivado azólico como terapia de inicio y/o de rescate en forma aislada y en comparación
30
con amfotericina B deoxicolato. En el primero, no comparativo, voriconazol obtuvo una respuesta favorable en el 59% de los casos cuando se administró como tratamiento inicial y en el 38% en los que se había presentado un fallo terapéutico con otros agentes.1, 2, 3
En el segundo, comparativo, aleatorizado, multicéntrico, abierto, internacional, se evidenció una respuesta favorable a las doce semanas en el grupo tratado con voriconazol del 52% frente al 32% en el grupo manejado con amfotericina B deoxicolato. Así mismo, el uso de voriconazol se vio asociado con una reducción significativa de la mortalidad (58% contra 71%) y con una menor incidencia de eventos adversos.1
Entre los efectos colaterales de voriconazol se incluyen alteraciones visuales transitorias, cefalea, náuseas, rash cutáneo y elevación reversible de las transaminasas. Dado que el metabolismo de la sustancia se lleva a cabo por vía hepática, el uso de voriconazol se encuentra contraindicado junto con rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, astemizol, levometadil, derivados de la ergotamina, rifonavir y efavirenz.10
El uso de posaconazol está indicado en pacientes con inmunodeficiencia severa, en individuos en que no hay respuesta adecuada a la terapia clásica y en casos de aspergilosis pulmonar simple. En conejos neutropénicos se ha descrito una actividad farmacológica comparable a itraconazol y amfotericina B, siendo una alternativa promisoria en el manejo de esta patología.3
La indicación actual del uso de caspofungina está planteada en torno al tratamiento de los casos refractarios a otras terapias y al manejo de los pacientes con intolerancia a voriconazol. Un estudio reciente evidenció una respuesta favorable (total o parcial) de los pacientes con esta patología en el 45% de los noventa pacientes incluidos en la investigación, estos resultados fueron
31
claramente superiores a los obtenidos por otros grupos de investigadores en un grupo de control.1, 2, 3
Profilaxis antifúngica
Dado que fluconazol es ineficaz para la prevención de las infecciones por Aspergillus spp, se han realizado diversos estudios para evaluar el impacto de la administración de itraconazol frente a placebo y a otros antifúngicos, encontrándose que la limitación más importante para su utilización radica en los efectos adversos surgidos como consecuencia del uso de dosis elevadas de carga al inicio del tratamiento.11
El uso de los derivados lipídicos de amfotericina B en dosis bajas tiene una efectividad equivalente al de la combinación fluconazol – itraconazol pero se asocia con una toxicidad mayor, razón por la cual solamente se recomienda como profilaxis secundaria en pacientes que hayan sido afectados por una micosis profunda en episodios previos de neutropenia. El uso de voriconazol, posaconazol y caspofungina no se encuentra documentado en forma adecuada como estrategia profiláctica de la aspergilosis invasiva, sin embargo, la efectividad como terapia antifúngica en estos pacientes sugiere la utilidad en profilaxis primaria.11
Dados los mecanismos de transmisión de Aspergillus spp y otros hongos filamentosos, resulta atractivo considerar la posibilidad de actuar sobre el agente causal en el árbol bronquial, antes de que se produzca la invasión del organismo. Amfotericina B (desoxicolato y liposomal) en aerosol se ha mostrado eficaz como alternativa de prevención de aspergilosis invasiva en modelos animales y en receptores de transplante de pulmón.1, 2, 3
32
Referencias
1. Pachón J, Cisneros JM, Collado - Romacho AR, Lomas – Cabezas JM, Lozano de Leon – Naranjo F, Parra Ruiz J, Rivero – Román A. Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24(4): 254 – 63. 2. Barnes P, Marr K. Aspergillosis: Espectrum of disease, diagnosis and treatment. Infect Dis Clin N Am. 2006, 20: 541 – 65. 3. Saballs P, López JL, Cobos JG, Knobel H. Tratamiento de la aspergilosis invasiva. Rev. Iberoam Micol. 2000; 17: S93 - S96. 4. Chandrasekar P. Selection Criteria for antifungals: the rigth patients and the rigth reasons. Int J of Antimicrob Agents. 2006; 27 S: S17 – S 20 5. Maschmeyer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new threats. International Journal of Antimicrobial Agents 27S. 2006: S3 – S6. 6. Vandewoude KH, Blot SI, Benoit D, Colardyn F, Vogelaers D. Invasive aspergilosis in critically ill patients: attributable mortality and excesses in length of ICU stay and ventilator dependence. Journal of Hospital Infection. 2004; 56: 269 – 76. 7. Guarro J. Valor de las pruebas de sensibilidad in vitro para predecir la sensibilidad
de
Aspergillus
a
los
fármacos
antifúngicos.
Revista
Iberoamericana de micología. 2003; 73 – 76. 8. Maertens J, Boogaerts M. The place for Itraconazol in treatment. J of Antimicrob Chemot. 2005; 56: Suppl S1: i33 – i38. 9. Del Favero A. Management of fungal infections in neutropenic patients: more doubts than certainties? International Journal of Antimicrobial Agents. 2000; (16): 135 –137. 10. Cisneros Herreros J.M. Cordero Matía E. Therapeutic arsenal against systemic fungal infections. Clin Microbiol Infect 2006;12 (suppl 7): 53 – 64.
33
11. Kontoyiannis DP, Mantadakis E, Samonis G. Systemic mycoses in the immunocompromised host: An update in antifungal therapy. Journal of Hospital Infection. 2003; (53): 243 – 58.
34
Histoplasmosis La histoplasmosis
es una micosis sistémica relativamente común, que afecta
principalmente a residentes en áreas endémicas y que ha emergido en los últimos años como una complicación importante de los pacientes con infección por el VIH.1 35 La enfermedad fue descrita hace poco más de un siglo por el médico norteamericano Samuel Draling, quien se enfrentó a una forma diseminada de curso fatal en un paciente proveniente de la isla de Martinica, mientras se encontraba trabajando en el Canal de Panamá. Existen dos variedades de Histoplasma
capsulatum
consideradas
patogénicas
para
el
hombre:
H.
capsulatum var capsulatum e H. capsulatum var duboisii, este último en el continente africano. 2
Distribución geográfica
La infección ocasionada por el hongo se presenta en forma endémica en algunas regiones de Norteamérica, Centroamérica, Suramérica, en el sudeste de Asia y en la cuenca del Mediterráneo, especialmente en valles ubicados en áreas geográficas de clima templado. 2, 3, 4, 5, 6
Se estima que en los Estados Unidos hay cerca de cincuenta millones de individuos que han tenido contacto con H. capsulatum, encontrándose pruebas dérmicas de histoplasmina positivas en una proporción cercana al 22% de la población, la mayor parte de los casos (80%) en áreas endémicas del centro del país. Entre cincuenta mil y doscientos mil americanos desarrollan síntomas cada año, siendo necesario el manejo intrahospitalario de un grupo variable entre mil
quinientos
y
cuatro
mil
individuos
complicaciones de la infección.
por
variantes
clínicas
severas
y/o
3, 4, 5, 6
En Colombia se han reportado algunas áreas en las que se ha encontrado la prueba de histoplasmina positiva hasta en un cuarenta y cuatro por ciento de la población.7 36 Características Microbiologicas
H. capsulatum es un hongo dimórfico que se encuentra en forma de moho a temperatura ambiental y forma dos tipos de conidias, macroconidias de 8 a 15 cm de diámetro y microconidias de 2 a 4 cm que son las formas infecciosas del agente patógeno.
Por lo general, se aisla de la naturaleza a partir de suelos ácidos, ricos en nitrógeno, fosfatos e hidratos de carbono, encontrándose una relación significativa entre la presencia del hongo y la existencia de guano de aves y murciélagos que habitan en esas regiones.
Una vez se produce la contaminación del suelo, es posible encontrar H. capsulatum varios años después de que se hayan depositado los desechos de los pájaros en la zona. Las cuevas suelen estar muy contaminadas dado que sirven como hábitat a los murciélagos y la cantidad de guano producida por éstos suele ser considerable.
1, 2, 3, 4, 5
Fisiopatología
El ingreso de H. capsulatum al organismo se produce habitualmente por vía respiratoria como consecuencia de la inhalación de macro y microconidias (esporas) que se transforman en levaduras una vez expuestas a la temperatura
corporal. Al llegar al parénquima pulmonar son fagocitadas por los macrófagos alveolares, pudiendo permanecer latentes en granulomas cicatriciales y recurrir en presencia de alteraciones de la inmunidad celular y/o de condiciones patológicas que afecten el estado general del paciente. 1, 2, 3, 4 La respuesta de defensa inicial no suele ser eficaz contra la forma infecciosa del hongo, la inmunidad específica se manifiesta en un lapso variable entre diez y veintiún días después de la exposición. Los linfocitos T ayudadores inducen a los macrófagos a formar los granulomas característicos de la enfermedad mientras que los asesinos naturales median la destrucción extracelular del agente infeccioso, contribuyendo a minimizar el impacto de la infección en el organismo.1, 2
Figura. Histoplasma Capsulatum
Manifestaciones Clínicas Las manifestaciones clínicas varían de acuerdo con la magnitud de la exposición, el estado inmunológico del huésped y la existencia o no de patología pulmonar subyacente. En el ochenta por ciento de los pacientes se presentan síntomas inespecíficos, incluyendo malestar general, fiebre, mialgias, tos seca y dolor torácico, durante un período de tiempo entre uno y cinco días en los casos leves a diez y quince días en los severos.
3, 4, 5
37
Histoplasmosis pulmonar aguda La mayoría de las personas infectadas se encuentran asintomáticas o presentan manifestaciones inespecíficas leves, casos severos de infección aguda se observan en una proporción inferior al uno por ciento de los casos. En pacientes inmunosuprimidos o en presencia de un inóculo de gran magnitud, puede darse un cuadro más severo, con fiebre, escalofrío, tos y disnea progresiva; los hallazgos clínicos incluyen estertores diseminados y las imágenes radiológicas muestran
infiltrados
reticulonodulares.
pulmonares
Algunos
difusos
pacientes
usualmente
desarrollan
descritos
síndrome
de
como
dificultar
respiratoria del adulto (SDRA) en el curso de unos pocos días, el compromiso pleural es raro. 2, 8, 9
En el cinco por ciento de los casos se observan manifestaciones dermatológicas y/o reumatológicas. Entre las primeras se incluyen eritema nodoso y eritema multiforme, las cuales son más frecuentes en mujeres jóvenes y parecen estar relacionadas con hipersensibilidad al hongo; las alteraciones reumatológicas más comunes incluyen mialgias y artralgias que pueden evolucionar a poliartritis leve a moderada en una pequeña proporción de pacientes.2
La tasa de mortalidad puede variar entre el siete y el veintitrés por ciento con la instauración del tratamiento adecuado. En ausencia de terapia antifúngica, la infección aguda severa suele ser fatal. 3, 4, 5, 6 Histoplasmosis pulmonar crónica Más frecuente en adultos con patología pulmonar de base, probablemente por la relación de la enfermedad con la existencia de enfisema. El cuadro clínico es muy parecido al de la tuberculosis pulmonar crónica e incluye tos productiva, disnea de intensidad variable, dolor torácico y manifestaciones sistémicas de infección.2, 8, 9
38
Entre las complicaciones que se presentan en ausencia de tratamiento antifúngico
se
encuentran
hemoptisis
leve,
fístulas
broncopleurales,
sobreinfección bacteriana o micótica y diseminación de la infección a tejidos vecinos.
2, 3, 4, 8, 9
La presencia de hemoptisis masiva sugiere el desarrollo de un aspergiloma en una lesión cavitaria. En una pequeña proporción de pacientes, se produce la resolución espontánea de las lesiones cavitarias y la remisión de los síntomas, no obstante, en ausencia de tratamiento, la enfermedad conduce usualmente a insuficiencia respiratoria progresiva de curso fatal.2, 3, 4 Mediastinitis Granulomatosa Esta variedad clínica de la infección se presenta como una complicación de la infección de los ganglios linfáticos mediastinales y se caracteriza por el crecimiento masivo de dichas estructuras durante períodos prolongados de tiempo y la aparición de necrosis caseosa en el tejido linfonodular.2 Muchos pacientes permanecen asintomáticos, sin embargo, algunos otros presentan molestias derivadas de la invasión de estructuras mediastinales (vena cava superior, esófago, bronquios), dando lugar a manifestaciones clínicas específicas según la estructura comprometida. En algunas ocasiones se presenta el drenaje espontáneo de los nódulos linfáticos a los tejidos blandos adyacentes del cuello, al interior de la vía aérea o eventualmente al pericardio.2 En la mayor parte de los casos, el cuadro resuelve en forma espontánea y se produce la calcificación de los ganglios afectados. Las complicaciones derivadas de la compresión externa de estructuras mediastinales y de la formación de divertículos por tracción y/o de fístulas deben ser objeto de tratamiento quirúrgico.2
39
Histoplasmosis diseminada Esta variante clínica de la enfermedad aparece como consecuencia de la diseminación hematógena, en muchas ocasiones asintomática, del hongo a través del sistema reticuloendotelial. Los factores de riesgo para histoplasmosis diseminada incluyen alteraciones de la inmunidad celular e inmunosupresión de cualquier origen. (Tabla)2, 3, 8, 9
40
Edad (Niños) SIDA Neoplasias Hematológicas Trasplante de órgano sólido Trasplante de células madre hematopoyéticas Uso de agentes inmunosupresores (Corticoides, antagonistas del FNT) Deficiencias congénitas de células T (Deficiencia de receptores de Interferón gamma, síndrome de hiperglobulinemia M)
Tabla 1. Factores de riesgo de histoplasmosis diseminada
Entre los síntomas característicos de la infección diseminada se encuentran fiebre, malestar general, anorexia y pérdida de peso. Al examen físico es frecuente
encontrar,
hepatoesplenomegalia,
linfadenopatía
generalizada,
palidez mucocutánea, lesiones petequiales y en algunos pacientes, ulceraciones de piel y mucosas, nódulo dérmicos y pápulas tipo molusco.2, 8, 9
En algunos pacientes, especialmente en niños y en casos de inmunosupresión adquirida, la enfermedad puede aparecer como un cuadro séptico con hipotensión arterial severa, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia renal aguda y falla respiratoria aguda. Las manifestaciones gastrointestinales no son frecuentes a pesar que en la autopsia de estos pacientes se demuestra con frecuencia el compromiso del tubo digestivo.2, 9 41 Los hallazgos de laboratorio incluyen elevación de los niveles de fosfatasa alcalina, pancitopenia, elevación de la velocidad de sedimentación globular, aumento del nivel de Proteína C Reactiva, de la enzima Lactato Deshidrogenasa (DHL) y de la expresión de ferritina. La radiografía de tórax puede ser normal o presentar infiltrado retículo nodular difuso, manifestaciones que pueden ser muy similares a las que se observan en sarcoidosis, uno de los principales diagnósticos diferenciales de histoplamosis.2 Histoplasmosis del Sistema Nervioso Central Hasta el diez por ciento de los pacientes con inmunodepresión e histoplasmosis diseminada presentan cuadros de meningitis aguda. La sintomatología del compromiso infeccioso del SNC es equivalente a la de cualquier otro cuadro de meningitis aguda e incluye fiebre, cefalea y cambios en el estado mental, en algunos pacientes se encuentran convulsiones y déficit focal neurológico. Diagnóstico Cultivo Para el cultivo del hongo se utiliza el medio de Sabouraud a una temperatura de incubación de 25° y durante un lapso de tiempo variable, hasta seis semanas en algunos casos. En los pacientes con infección diseminada las muestras pueden obtenerse de sangre, médula ósea hígado, piel o cualquier sitio comprometido. Cuando la muestra es líquido de lavado bronquio alveolar, se utiliza un medio
selectivo que adiciona hidróxido de amonio para incrementar el pH y reducir el crecimiento de hongos comensales.2, 9 El cultivo de sangre mediante la técnica de lisis y centrifugación disminuye el tiempo requerido para el crecimiento del hongo y mejora la sensibilidad de la prueba. La broncoscopia representa un valioso apoyo diagnóstico, especialmente en pacientes con histoplasmosis diseminada progresiva (60%) y con histoplasmosis crónica (88%).
2, 3, 4, 9
Detección de antígeno La detección de antígenos de H. capsulatum es un método diagnóstico rápido y confiable y una prueba útil para llevar a cabo el monitoreo de la terapia y detectar la aparición de recaídas. 2, 9, 10 La sensibilidad de la prueba en orina es del 92% en pacientes con histoplasmosis pulmonar aguda o infección diseminada y del 75% al 80% en todas las demás formas de histoplasmosis primaria aguda, hecho que le confiere una gran validez como método de apoyo para el diagnóstico de la enfermedad. En términos generales, las técnicas son mas sensibles en orina que en sangre, una prueba positiva en suero y negativa en orina debe hacer sospechar un resultado falso positivo.2, 9, 10 Detección de anticuerpos La detección de anticuerpos anti – Histoplasma es positiva es el 90% de los casos de histoplasmosis, sin embargo, puede encontrarse una alta proporción de falsos negativos en pacientes con la enfermedad diseminada como consecuencia del estado de inmunosupresión subyacente. Las pruebas estándar para histoplasmosis son el test ID y el CF, encontrándose una correlación diagnóstica precisa en 75% de los casos de histoplasmosis para el primero y hasta en el 99% de los casos para el segundo.9, 10
42
La respuesta serológica se correlaciona en forma significativa con la magnitud de la exposición y la severidad de la infección. En algunos pacientes pueden detectarse niveles elevados de anticuerpos como consecuencia de una infección previa, antecedente que debe ser tenido en cuenta frente a la validación del resultado.2, 9, 10 Dieciocho por ciento de los individuos con histoplasmosis asintomática son seropositivos, en contraste,
con 75% a 86% en pacientes con cuadros de
intensidad leve a moderada y 100% en casos severos de infección. La sensibilidad de la prueba disminuye en presencia de inmunosupresión de cualquier etiología (83%) frente a huéspedes normales. Se presentan reacciones cruzadas en 40% de los pacientes con paracoccidioidomicosis, blastomicosis y aspergilosis y con menor frecuencia en coccidioidomicosis (16%) y candidiasis (8%).10 Histopatología El análisis histopatológico de los tejidos permite un diagnóstico rápido pero no tiene una buena sensibilidad (50%). La identificación de levaduras ovaladas de 2 a 5 m de diámetro sugiere el diagnóstico de histoplasmosis, no obstante, otros microorganismos pueden generar confusión en el diagnóstico (C. glabrata, P. marneffei, Leishmania spp, Pneumocistys carinii, entre otros).2, 9, 10 La coloración con hematoxilina eosina no permite la identificación del hongo en la mayor parte de los casos, sin embargo, en presencia de gran número de microorganismos, aunque pueden observarse cambios característicos de los macrófagos en presencia de una gran cantidad de microorganismos. Las coloraciones con metenamina de plata o con ácido periódico de Schift permiten una mejor visualización del hongo, el cual se encuentra habitualmente en el interior
de
los
macrófagos
comprometidos.2, 9, 10
y
excepcionalmente
libre
en
los
tejidos
43
Técnicas moleculares Varios estudios han demostrado la utilidad de las técnicas de diagnóstico molecular en histoplamosis, reportes preliminares sugieren que el uso de PCR puede mejorar la precisión de la identificación de Histoplasma capsulatum a nivel tisular. En la actualidad se encuentran disponibles comercialmente pruebas de diagnóstico molecular que son utilizadas para la confirmación del cuadro, para la detección del agente patógeno en fluidos corporales (uso no estandarizado por completo) y para el análisis de suelos objeto de posible contaminación
(método
que
requiere
validación
frente
a
las
técnicas
tradicionales de laboratorio.10 Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de histoplamosis incluye aspergilosis, blastomicosis, tumores carcinoides de pulmón, neumonía de cualquier etiología, tuberculosis, sarcoidosis, carcinoma de células pequeñas, linfoma mediastinal, quistes mediastinales, síndrome de Pancoast y otras patologías inflamatorias que afectan el parénquima pulmonar.
3, 4
Opciones terapéuticas La mayor parte de los pacientes con histoplasmosis pulmonar aguda se recuperan en forma espontánea en el curso de cuatro a seis semanas, sin embargo la histoplasmosis pulmonar aguda severa, las formas crónicas de la infección y las complicaciones derivadas de éstas, deben ser objeto de manejo farmacológico o quirúrgico específico. 2, 9, 10 Las indicaciones para iniciar tratamiento antifúngico en pacientes con infección por H. capsulatum incluyen histoplasmosis pulmonar aguda con hipoxemia, sintomatología de más de un mes de evolución, histoplasmosis pulmonar crónica, compresión
y/o
ulceración
esofágica,
mediastinitis
granulomatosa
con
44
obstrucción y/o invasión de los tejidos vecinos e histoplasmosis diseminada. En los casos de mediastinitis fibrosante no existe suficiente evidencia de la eficacia del tratamiento antimicótico, sin embargo, este debe ser considerado en pacientes con aumento significativo de la velocidad de sedimentación globular o títulos de fijación de complemento > 1:32.
3, 4, 5, 7
Las opciones terapéuticas disponibles para el manejo del paciente con histoplasmosis han aumentado considerablemente en las dos últimas décadas. Los agentes utilizados como alternativa de tratamiento para las diferentes variedades de infección se encuentran resumidos en la siguiente tabla.2, 9 Agente
Amfotericina B
Itraconazol
Fluconazol Ketoconazol Voriconazol Posaconazol
Descripción Utilizado en la forma pulmonar severa y en la forma diseminada de la infección. Las formulaciones lipídicas de Amfotericina B tienen un mejor perfil de seguridad pero existe una limitación económica para su uso. Agente de elección en histoplasmosis pulmonar leve a moderada y para histoplasmosis diseminada. La solución oral ofrece una mayor estabilidad en los niveles séricos que la presentación en cápsulas. Agente de segunda línea terapéutica, menor efectividad que itraconazol. No se utiliza comúnmente dada la elevada toxicidad de la sustancia. Puede ser eficaz, sin embargo, la experiencia clínica aún es limitada. Puede ser eficaz, sin embargo, la experiencia clínica aún es limitada.
Tabla 2. Opciones terapéuticas para histoplasmosis
Amfotericina B está indicada en los casos de histoplasmosis pulmonar aguda severa (0.7 a 1 mg/Kg/día) hasta que se evidencie la mejoría clínica del paciente. Dependiendo de la respuesta clínica y radiológica, el tratamiento puede ser cambiado a itraconazol (200 mg vía oral, dos veces al día) durante un lapso de al menos tres meses (algunos pacientes requieren la prolongación del tratamiento durante tres meses adicionales). Algunos autores recomiendan el uso
45
concomitante de corticosteroides, sin embargo, no hay estudios conclusivos al respecto.2, 9 Todos los pacientes con histoplasmosis pulmonar crónica cavitaria deben ser objeto de tratamiento antifúngico porque en ausencia del mismo se presenta una tasa elevada de mortalidad asociada con insuficiencia respiratoria. El agente de elección para el manejo de estos pacientes es Itraconazol (200 mg vía oral, dos veces al día) durante un período entre 12 y 24 meses. El seguimiento de estos casos ha de ser riguroso dada la frecuencia con que se presentan recidivas de la infección.2, 9 Los casos de mediastinitis granulomatosa también parecen responder en forma adecuada al tratamiento con itraconazol (200 mg vía oral, dos veces al día) durante 6 a 12 meses, no obstante, la evidencia existente al respecto es anecdótica. Según la IDSA, los casos de obstrucción severa deben ser manejados inicialmente con amfotericina B y luego con itraconazol hasta alcanzar la estabilización del cuadro clínico, en algunos individuos es necesario llevar a cabo la liberación quirúrgica de las estructuras comprometidas.2, 9 Los pacientes con histoplasmosis diseminada leve pueden ser tratados con itraconazol por vía oral a las dosis establecidas anteriormente. Los individuos que presentan formas severas de infección requieren del inicio de la terapia con amfotericina B o sus derivados lipídicos mientras se produce la estabilización del cuadro y la transición posterior a itraconazol. La duración del tratamiento está directamente relacionada con la severidad de la infección y el estado inmunológico del huésped.2, 9 Referencias 1. Arango M, de Bedout C, Tono AM. Histoplasmosis en Colombia: estudio interinstitucional. Inf Quina Epidemiol Nac 2005; 5: 119 – 23.
46
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Endemic
Mycoses:
Blastomicosis,
Histoplasmosis
and
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Practice
Guidelinesfor
the
management
of
patients
with
histoplasmosis: 2007 updsate by the Infectious Diseases Society of America. 10. Wheat LJ. Current Diagnosis of histoplasmosis. TRENDS in microbiology. 2003; 11 (10):488 – 95.
47
Micosis Endémicas Bajo el epígrafe de micosis endémicas se agrupan una serie de infecciones fúngicas que comparten algunas características comunes incluyendo la capacidad de producir infección en huéspedes sanos, la ocupación de un nicho específico en el ecosistema y la potencialidad de dimorfismo relacionada con la temperatura a 48
que se encuentren expuestos.1
Criptococosis
El agente etiológico de la criptococosis es Cryptococcus neoformans, un hongo dimórfico perteneciente al grupo de los basidiomicetos, que puede encontrarse en forma de levaduras redondeadas que se reproducen por gemación única o múltiple tomando formas alargadas y de pseudohifas. El hongo se encuentra rodeado por una cápsula de polisacáridos que le confiere protección, se relaciona con la virulencia del microorganismo y es útil para la clasificación serológica del mismo. (Figura 1)
2, 3
Figura 1. Cryptococcus neoformans
Existen dos variedades y cuatro serotipos de acuerdo con su naturaleza antigénica: la variedad neoformans (serotipos A y D), que se encuentra diseminada alrededor del mundo y es responsable de la mayor parte de las infecciones ocurridas en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
y en pacientes sometidos a transplante de órganos sólidos, y la variedad gattii (serotipos A y C), confinada a algunas regiones del trópico y responsable de la aparición de cuadros de meningoencefalitis subaguda y menos frecuentemente de la formación de abscesos cerebrales en individuos sin trastornos evidentes de la función inmunológica.2, 3, 4, 5
Epidemiología
A pesar de la evidencia serológica de la existencia de una gran diseminación del agente en ciertos grupos poblacionales, la criptococosis es una enfermedad poco frecuente en pacientes sin alteración del estado inmunológico. La incidencia de la infección en ausencia de factores que afecten la inmunidad es baja (0.2 a 0.9 por cien mil habitantes), mientras que en pacientes con deficiencia inmunológica alcanza proporciones mayores (en presencia de enfermedades linfoproliferativas puede ser de 18 por cien mil y en pacientes con SIDA desde 2.9 hasta 13.3 por ciento).2, 3
De acuerdo con los resultados de la Encuesta Nacional, llevada a cabo para establecer el comportamiento clínico y epidemiológico de la criptococosis en Colombia entre 1997 y 2005, la incidencia anual ha aumentado desde 1.1 por millón de habitantes en 1997 hasta 3.7 por millón de habitantes en 2005, con una media de 2.4 casos por millón. Los factores de riesgo identificados para la infección fueron SIDA (78.1%), uso de esteroides (4.1%), enfermedades autoinmunes (2.3%), tumores sólidos o malignidad (1.9%), transplantes (1.3%), diabetes mellitus (1.1%), entre otros.6
Fisiopatología
La infección se adquiere por inhalación del hongo a partir de tierras, frutas, vegetales, colmenas de abejas y otras fuentes ambientales contaminadas con
49
excremento de palomas (C. neoformans variedad neoformans y grubii) o a partir de eucaliptos u otros árboles semejantes en proceso de
descomposición (C.
gattii). En la mayor parte de los casos, el hongo coloniza el tracto respiratorio sin dar lugar a manifestaciones clínicas de infección, para evolucionar hacia la resolución completa del cuadro, al desarrollo de un estado latente de la enfermedad o a la aparición de una infección aguda con diseminación hematógena o sin ella.2, 3, 6, 7
La diseminación hematógena del microorganismo se produce por la reactivación del proceso patológico inicial como consecuencia de algún trastorno de la función inmunológica, produciéndose la focalización de la infección en piel, ojos, corazón, huesos, articulaciones, pulmón, glándula prostática, tracto urinario y/o sistema nervioso central, siendo esta última la localización más frecuente de la criptococosis.2, 3, 6
La predilección del hongo por el sistema nervioso central no ha logrado ser explicada por completo, sin embargo, Lin y Heitman han postulado al menos tres hipótesis al respecto: existencia de sustratos neuronales específicos que promueven el crecimiento del agente infeccioso, evasión de la actividad del sistema inmune frente al hongo en el sistema nervioso central y presencia de receptores de membrana que ejerzan mayor atracción por C. neoformans que otros órganos durante la infección sistémica.3
Manifestaciones Clínicas
Las manifestaciones clínicas de la criptococosis varían de acuerdo con el sitio en que se encuentre ubicada la infección. El pulmón es la puerta de entrada del hongo al organismo humano, la presentación del cuadro respiratorio puede ir desde la colonización asintomática hasta la aparición de neumonías severas que pongan en riesgo la vida del paciente, otras presentaciones poco frecuentes de la
50
infección pulmonar incluyen cuadros pseudoalérgicos (neumonía criptocóccica “alérgica”), bronquiolitis obliterante con neumonía, síndrome de la vena cava superior y pseudo tumor de Pancoast. En pacientes con inmunodepresión severa, la neumonía criptocóccica puede evolucionar muy rápidamente a otros sitios del organismo, dando lugar a la aparición de complicaciones de intensidad variable en otros órganos.2, 3 51 La mayor parte de los pacientes con infección meníngea por Cryptococcus spp se presentan con manifestaciones características de meningitis subaguda o meningoencefalitis, tales como cefalea persistente de intensidad moderada a severa, alteración del estado de conciencia y trastornos cognitivos de dos a cuatro semanas de evolución, aunque en algunos casos, los síntomas pueden encontrarse en forma aislada y progresar muy lentamente, generando grandes dificultades para el diagnóstico.2, 3, 6
Otros cuadros de infección diseminada incluyen aparición de lesiones dérmicas tipo pápulas, vesículas, nódulos, tumores, abscesos, úlceras, granulomas, placas, petequias, equimosis y pseudo molusco contagioso; síntomas de inflamación prostática inespecífica, úlceras peneanas y vulvares; parálisis de los músculos oculares, neuritis óptica, pérdida de función visual y otras manifestaciones menos comunes como osteoartritis, peritonitis e inestabilidad vascular como consecuencia de endocarditis o shock tóxico.2, 3, 6
Recomendaciones de Tratamiento
El medicamento de elección y la duración óptima del tratamiento no han sido determinados con exactitud en pacientes sin infección por VIH, no obstante, existe plena coincidencia entre los investigadores en relación con la necesidad de instaurar tratamiento antimicótico.2, 3, 7
En los casos de infección leve a moderada de criptococosis pulmonar y/o en presencia de cultivos positivos de especimenes tomados a partir de este sitio se recomienda el uso de derivados azólicos (fluconazol o itraconazol) durante un lapso variable entre tres y seis meses. Los casos de infección severa han de ser objeto de estudio para definir la probabilidad de infección del sistema nervioso central y manejados con el mismo esquema que se utiliza en presencia de meningitis criptocóccica.2, 3, 7
En las infecciones del sistema nervioso central se recomienda iniciar la terapia con amfotericina B y flucitosina durante dos semanas y continuar con fluconazol por diez semanas adicionales. Las formulaciones lipídicas de amfotericina también son una buena opción terapéutica en los pacientes con intolerancia al deoxicolato. El uso prolongado de flucitosina puede deteriorar la función renal y debe ser objeto de monitoreo de la función renal a partir de la segunda semana de tratamiento.2, 3, 7
Paracoccidioidomicosis
La paracoccidioidomicosis, una de las micosis sistémicas de mayor prevalencia en América latina, es ocasionada por Paracoccidioides brasiliensis, un hongo dimórfico que puede crecer en forma de levadura o micelio de acuerdo con la temperatura del medio, siendo el hombre, el único huésped del microorganismo en condiciones naturales. 8, 9
En la forma de levadura adquiere el aspecto característico de una célula madre en reproducción por gemación múltiple, dando lugar a varias blastoconidias hijas que adoptan la forma de timón de barco. La forma miceliar se observa a temperaturas inferiores a 25º y se caracteriza por filamentos delgados, ramificados y desprovistos de septos, con presencia de algunas estructuras reproductoras. (Figura 2)
8, 9
52
Figura 2. Paracoccidioides brasiliensis9
Epidemiología
La infección por Paracoccidioides brasiliensis es una micosis endémica que se encuentra circunscrita a América Latina, encontrándose el ochenta por ciento de los casos en Brasil y el porcentaje restante en Venezuela, Colombia y Ecuador. La incidencia anual oscila entre 1 y 3 casos por cien mil habitantes en Brasil y entre 0.1 y 1.4 casos por millón de habitantes en Colombia, con una población potencialmente expuesta al agente fúngico por encima de diez millones de individuos.8, 9
Algunos estudios poblacionales sugieren una mayor prevalencia en pacientes de sexo masculino (15:1), especialmente en los que realizan trabajos en área rural, en inmigrantes de zonas endémicas y en excursionistas. En las mujeres es más común antes de la menarquia o en la menopausia dada la acción inhibitoria de los estrógenos sobre la transformación de micelio a levadura, paso indispensable para el establecimiento de la infección.8, 9
Fisiopatología
La infección se produce como consecuencia de la inhalación de las formas infectantes del hongo, las cuales aparecen en la fase micelial. El ingreso al pulmón puede dar lugar a un cuadro subclínico que puede pasar desapercibido o
53
a una enfermedad manifiesta de intensidad variable, según la edad y la condición inmunológica del huésped.8, 9
La diseminación inicial tiene lugar por vía linfática o hemática, con presencia del agente infeccioso en el tejido linfático, por el
cual tiene una afinidad muy
especial. En algunos individuos, el período de incubación puede prolongarse durante varios años, dando lugar a la infección de uno o varios focos orgánicos cuando se produce la reactivación.8, 9
En pacientes inmunocompetentes, la respuesta inmune da lugar a la formación de granulomas en los que es posible encontrar unas pocas células fúngicas que pueden ser controladas en forma eficaz por el sistema inmune. Las formas severas de infección se observan en pacientes con trastornos del sistema de de defensa, especialmente en casos en que se encuentra comprometida la inmunidad celular.8, 9
Manifestaciones Clínicas
A pesar que la presentación clínica y el curso de la infección están determinados por las características individuales del paciente, se describen tres variantes clínicas de la enfermedad a partir de las manifestaciones clínicas del cuadro infeccioso: aguda, subaguda y crónica.8, 9
Las dos primeras son más frecuentes en niños y adolescentes y se caracterizan por un período de incubación más corto. Durante la fase inicial, la enfermedad puede cursar en forma asintomática o dar lugar a la aparición de síntomas inespecíficos de infección, especialmente en pacientes con algún tipo de deficiencia dl sistema inmunológico, encontrándose con mayor frecuencia adenopatías superficiales.8, 9
54
En la forma crónica, es posible encontrar casos focales en que las lesiones se encuentran limitadas al pulmón y otros en que se produce la diseminación a otros órganos y sistemas. La mayor parte de las infecciones por Paracoccidioides brasiliensis se detectan en fases muy avanzadas de la enfermedad, dando lugar a la aparición de calcificaciones, nódulos o áreas de fibrosis en el parénquima pulmonar. Las lesiones mucocutáneas (piel, mucosa oral, mucosa nasal, tracto digestivo y respiratorio) pueden observarse con alguna frecuencia por la diseminación de la infección a partir de focos activos de infección en el tracto respiratorio.8, 9
Recomendaciones de tratamiento
Los derivados azólicos son considerados como agentes de elección para el tratamiento de la paracoccidioidomicosis aguda, dado el perfil de seguridad y la menor incidencia de recidivas frente a otros medicamentos. Ketoconazol e itraconazol han sido los agentes más estudiados, siendo este último, el fármaco de primera línea para el tratamiento de las infecciones por Paracoccidioides brasiliensis, dada la elevada toxicidad hepática que exhibe ketoconazol a largo plazo. 10 Blastomicosis
Blastomicosis es una infección fúngica causada por el hongo dimórfico Blastomyces dermatitidis, cuyo espectro clínico varía ampliamente desde una presentación asintomática hasta una enfermedad respiratoria rápidamente progresiva y/o una infección diseminada que puede amenazar la vida del paciente.1, 11
Al igual que los otros agentes responsables de micosis endémicas, Blastomyces dermatitidis es un hongo dimorfo que crece a temperatura ambiente como un moho blanco o bronceado, mientras que en el organismo de los seres humanos
55
adopta la forma de levaduras redondeadas u ovaladas en proceso permanente de gemación. (Figura 3)1, 11
56
Figura 3. Blastomyces dermatitidis11
La enfermedad es más frecuente en algunos estados del centro sur y del medio oeste de Norteamérica y en algunas regiones del Canadá, incluyendo Minnessota, Dakota del Norte, Carolina del Sur, Wisconsin, Ontario y Manitota, estando sobrepuesta la ubicación geográfica del agente fúngico con algunas áreas endémicas de histoplasmosis en los Estados Unidos.1, 11
La incidencia es de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes en las ubicaciones referidas anteriormente y mucho menor en otras regiones, siendo más común en el sexo masculino y especialmente en individuos con alteraciones del funcionamiento inmunológico, como pacientes con infección por VIH e individuos sometidos a transplante de órganos sólidos. El tiempo de incubación es más prolongado y variable que el de otras micosis endémicas, encontrándose dentro del rango de 21 a 106 días, con una media de 45 días.1, 11
Las partículas infecciosas, dispersas en suelos, maderas u otras fuentes ambientales contaminadas, son inhaladas por el huésped y alcanzan el alvéolo pulmonar dando lugar a una respuesta inflamatoria inicial con predominio neutrofílico. Una vez se produce la transformación en la forma parasítica del hongo, se inicia la multiplicación de las levaduras en forma exponencial y la
aparición subsecuente de macrófagos, lo cual trae como resultado la formación de granulomas epitelioides bien formados.11
La respuesta inflamatoria inicial puede ser suficiente para limitar la infección a los pulmones y los ganglios linfáticos hiliares, hecho que podría contener la diseminación hematógena del microorganismo. En algunos casos, especialmente en presencia de algunas deficiencias del sistema inmunológico, el hongo puede diseminarse a otros sitios del organismo, incluyendo piel, huesos, próstata y meninges, entre otros.11
Las manifestaciones clínicas iniciales son compatibles con las de una infección del tracto respiratorio bajo, aunque en algunos pacientes pueden alcanzar la gravedad de un cuadro neumónico. La aparición de los síntomas suele ser aguda y rápidamente progresiva, con fiebre, sibilancias y tos productiva de gran cantidad de esputo mucopurulento, la presencia de dolor pleurítico puede presentarse en forma ocasional.11
Las lesiones de piel varían de un paciente a otro, desde nódulos subcutáneos y abscesos dérmicos hasta pápulas y úlceras de bordes levantados que pueden simular un carcinoma escamocelular. La evolución de las lesiones cutáneas de blastomicosis puede darse en el curso de unos pocos días en casos de enfermedad rápidamente progresiva.11
Itraconazol es considerado el medicamento de elección para la mayoría de los casos de blastomicosis pulmonar y diseminada sin compromiso del sistema nervioso central. El tratamiento con 400 mg/día durante seis meses suele ser efectivo en los pacientes con enfermedad pulmonar leve a moderada, infección dérmica y ósea. Los casos severos de blastomicosis pulmonar requieren la administración de amfotericina B hasta alcanzar la mejoría clínica, el uso de itraconazol durante seis meses adicionales suele ser útil para garantizar la
57
remisión completa de la infección aunque no ha sido documentado en forma adecuada.11
La blastomicosis meníngea también requiere la administración de amfotericina B a las dosis usuales. El uso de fluconazol en forma conjunta ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de algunos casos severos dada la gran penetración de la sustancia en el tejido nervioso y la posibilidad de disminuir la dosis del primero gracias a la actividad sinérgica frente al hongo. Voriconazol es una alternativa promisoria para el tratamiento de la blastomicosis meníngea pero aún no existe suficiente evidencia clínica al respecto.11
Referencias
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58
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59
Tratamiento Antimicótico Empírico La administración empírica de agentes antifúngicos a pacientes neutropénicos con fiebre persistente y ausencia de respuesta al tratamiento antibacteriano usual se ha convertido en el estándar de manejo de estos casos en muchas instituciones.1 60 Diferentes autores confirman el beneficio de una intervención temprana en el manejo de las infecciones micóticas invasoras en pacientes con inmunosupresión. No obstante, dadas las limitaciones existentes para el diagnóstico oportuno de dichas patologías y la gravedad del pronóstico, muchos casos requieren una aproximación empírica a la terapia farmacológica.1, 2
Vale la pena recordar que “las infecciones micóticas sistémicas son la principal causa de muerte relacionada con infección en pacientes con inmunodepresión severa y tratamiento para malignidad hematológica”. De forma particular, los receptores de trasplantes alogénicos de células madre y los pacientes con leucemia aguda en quimioterapia intensiva, exhiben el mayor riesgo (10% a 20%) de infección fúngica invasora.3
El agente predominante en la mayor parte de los pacientes referidos es Aspergillus sp. Las infecciones candidiásicas y las ocasionadas por otros grupos de hongos son menos frecuentes y ocasionan una menor mortalidad, siendo considerados más importantes en salas de cuidado intensivo, neonatología y en pacientes sometidos a cirugía mayor.3
De acuerdo con Segal y colegas, el tratamiento antifúngico empírico puede ser definido como el inicio o la modificación de un régimen antifúngico previo en pacientes con neutropenia y fiebre persistente (generalmente de cuatro a siete
días de duración) en que no se ha identificado el foco infeccioso de origen y no responde al tratamiento antibacteriano habitual.4
Fundamento del tratamiento antimicótico empírico
Según Cisneros y colegas (2005), el principal objetivo del tratamiento antifúngico empírico debe estar enfocado al mejoramiento del pronóstico de los pacientes con infecciones micóticas invasoras mediante el tratamiento precoz de las mismas.2
Los fundamentos que soportan el tratamiento empírico incluyen:
El riesgo de infecciones fúngicas invasoras en pacientes con neutropenia post quimioterapia es real.
El diagnóstico de estas infecciones presenta dificultades técnicas.
El tratamiento de las infecciones micóticas invasoras confirmadas es poco eficaz en la mayor parte de los casos.
Las primeras evidencias de la eficacia del tratamiento antifúngico empírico surgieron de observaciones llevadas a cabo en estudios clínicos ante y post mortem en los que se evidenció una alta incidencia de infecciones fúngicas en pacientes con cáncer, hecho de difícil control en la práctica cotidiana, dadas las limitaciones técnicas para diagnóstico temprano de las mismas con los métodos disponibles en la actualidad.
Sobre esta base, Pizzo y colegas, realizaron un estudio para evaluar la eficacia de la terapia antifúngica empírica en 50 pacientes neutropénicos con fiebre persistente después de siete días de tratamiento antibacteriano empírico sin infección documentada, encontrando que, a pesar de la ausencia de significación
61
estadística dado el tamaño de la muestra, la introducción de antifúngicos profilácticos se asoció con menor proporción de casos de micosis invasoras en estos pacientes.
Posteriormente, Meunier en asocio con el EORTC (European Organization for the Research and Treatment for Cancer), llevaron a cabo otro estudio en 132 pacientes neutropénicos con cáncer y fiebre persistente después de cuatro días de tratamiento antibacteriano empírico.1
En el grupo objeto de terapia antifúngica empírica se evidenció resolución de la fiebre al quinto día en el 69% de los pacientes (frente a 53% en el grupo control), ausencia de mortalidad (frente a 4 muertes en el grupo control) y reducción de las infecciones fúngicas demostradas, hechos que sugieren la conclusión que el tratamiento antifúngico empírico probablemente debe reservarse para pacientes seleccionados de alto riesgo.1
Finalmente, aunque no se ha determinado con exactitud el tiempo óptimo para iniciar la terapia antifúngica empírica, de acuerdo con los lineamientos de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) se recomienda implementar el tratamiento antimicótico empírico en los pacientes que permanecen con fiebre después de cinco a siete días de tratamiento antibacteriano y en los que la resolución de la neutropenia de base no es inminente.1, 5
Medicamentos para el tratamiento empírico
El medicamento ideal para la terapia antifúngica empírica debe ser eficaz frente a Candida spp y Aspergillus spp. Entre los medicamentos que han demostrado una respuesta adecuada al ser utilizados como agentes de elección para la
62
terapia empírica se incluyen amfotericina deoxicolato, amfotericina liposomal, fluconazol, itraconazol y voriconazol.1
Diferentes estudios comparativos entre las formulaciones referidas en el párrafo anterior, sirvieron como base para la recomendación de la Oficina Americana de Alimentos y Medicamentos (FDA) respecto a la aprobación del uso de amfotericina liposomal e Itraconazol como agentes de elección para la terapia antifúngica
empírica
de
pacientes
neutropénicos
con
cuadros
febriles
persistentes.1
Potter puntualiza las limitaciones del uso de amfotericina B por el perfil de toxicidad y la elevada frecuencia de suspensión del tratamiento por sus efectos adversos. Estudios comparativos llevados a cabo para evaluar el comportamiento de amfotericina B, voriconazol e itraconazol en el tratamiento antifúngico empírico de pacientes con cáncer y neutropenia han demostrado la equivalencia terapéutica de las sustancias con un perfil de toxicidad más favorable para los azoles.2, 3, 6
Por su parte, Boogaerts encontró que la respuesta a amfotericina B varía entre 43% y 72% en pacientes con cáncer y fiebre persistente que no responde al tratamiento antibiótico de amplio espectro en un plazo de tres a siete días, sin embargo, para el autor, la proporción de efectos adversos (32% a 85%) se constituye en la principal limitación para el uso diseminado del agente antifúngico. Según el autor, el perfil de itraconazol (cobertura de Candida y Aspergillus, baja proporción de reacciones secundarias negativas, adecuada relación costo beneficio) lo convierte en la mejor alternativa para la terapia empírica en estos individuos.7
En ese mismo sentido, Maertens y Boogaerts, plantean el hecho que a pesar que las guías de tratamiento, actualizadas recientemente, afirman que amfotericina
63
B sigue siendo la droga de elección para el tratamiento empírico de la neutropenia febril, las nuevas formulaciones de itraconazol (aprobadas por la FDA para este propósito) pueden ser utilizadas como alternativas seguras y resalta que la formulación oral en solución de itraconazol es una excelente alternativa en costo efectividad, especialmente por el reducido potencial de nefrotoxicidad.8 64 Selección de pacientes
Las claves para la selección de los pacientes que deben ser objeto de terapia antifúngica empírica son la identificación de individuos con alto riesgo de micosis invasoras, la utilización de las mejores pruebas diagnósticas disponibles para identificar el agente etiológico de la infección y el inicio temprano del agente seleccionado en los casos en que no se logre la confirmación oportuna del diagnóstico etiológico.1
Cisneros y colegas (2005) plantean que la terapia antimicótica empírica debería llevarse a cabo en “pacientes seleccionados por factores de riesgo y estar dirigida por criterios clínicos”, teniendo en cuenta los siguientes conceptos generales:
2
1. La persistencia de la fiebre en pacientes neutropénicos puede depender de muchos factores, incluyendo infecciones bacterianas, micóticas, virales y parasitarias,
uso
de
fármacos,
reacciones
de
hipersensibilidad
a
hemoderivados e incluso la propia patología de base. 2. Los agentes etiológicos identificados con mayor frecuencia en los casos de micosis invasoras en estos pacientes son Candida spp. (51%) y Aspergillus spp. (40%).
3. El factor de riesgo más importante para las infecciones fúngicas invasoras ocasionadas por especies de Candida no albicans es la utilización de profilaxis antifúngica. 4. Las manifestaciones clínicas de aspergilosis invasora son la neumonía (79%) y la sinusitis (19%), mientras que la candidemia (53%) y la candidiasis crónica diseminada (17%) lo son en candidiasis invasora. 65 Otros elementos utilizados para la selección de los candidatos a tratamiento antimicótico empírico de acuerdo con el cuadro clínico incluyen:
2
Fiebre sin signos de focalización: Puede encontrarse en casos de sepsis y/o shock séptico. En los casos en que la etiología es micótica, el agente aislado con mayor frecuencia es Candida spp.
Fiebre y signos de focalización en el aparato respiratorio: Frecuente en presencia de compromiso pulmonar y/o de las cavidades paranasales por Aspergillus spp.
Fiebre y signos clínicos de compromiso encefálico focal: Característico de los pacientes con abscesos cerebrales fúngicos ocasionados habitualmente por cepas de Aspergillus spp.
Fiebre y signos clínicos de compromiso abdominal: Relacionados con infección abdominal de los órganos contenidos en la cavidad abdominal por cepas de Candida spp.
Selección del medicamento
Se han realizado numerosos ensayos clínicos para definir el antifúngico de elección en el tratamiento empírico del síndrome febril persistente en el paciente neutropénico.1, 2
Para Cisneros y colegas, los resultados de los estudios no han evidenciado diferencias significativas respecto a la eficacia
de los fármacos analizados
(amfotericina deoxicolato, de dispersión coloidal y complejo lipídico, fluconazol, itraconazol y caspofungina).1, 2
En lo referente al perfil de seguridad, se ha observado que fluconazol, itraconazol y amfotericina liposomal son mejor tolerados y presentan menor proporción
de
reacciones
adversas
que
amfotericina
deoxicolato;
que
amfotericina liposomal es mejor tolerada que amfotericina complejo lipídico y que caspofungina y voriconazol son mejor tolerados que amfotericina liposomal.1
No obstante, siguiendo al autor, llama la atención que a pesar de la ausencia de evidencia clara en torno a la utilidad real de la terapia antifúngica empírica, no se han vuelto a llevar a cabo estudios que evalúen la eficacia real de esta modalidad de tratamiento. La razón principal de esta situación parece estar relacionada con la dificultad para establecer criterios objetivos que determinen en forma significativa el impacto de la terapia en la evolución del cuadro infeccioso.2
Los estudios más representativos en relación con este tópico fueron llevados a cabo por Walsh en más de dos mil quinientos pacientes, encontrándose que la eficacia de la terapia antifúngica empírica fue del cuarenta y cuatro por ciento si se considera la desaparición de la fiebre como un indicador de curación (eficacia posible) y del cincuenta por ciento si se considera la curación total de la infección micótica invasora como parámetro de referencia de la utilidad de la terapia (eficacia probada).2
De acuerdo con estos datos, la eficacia probada de la terapia antifúngica empírica resulta equivalente a la del tratamiento dirigido en pacientes con infección establecida (50% de curación en casos de candidiasis y 53% en
66
aspergilosis), hecho que genera grandes dudas acerca de la utilidad de emplear la terapia antifúngica empírica como estrategia de prevención de infecciones micóticas invasoras en pacientes neutropénicos. 2
Adicionalmente, hasta un trece por ciento de los pacientes sometidos a terapia antifúngica empírica presentan reacciones adversas que obligan a la suspensión del tratamiento, lo cual genera grandes interrogantes respecto a la relación costo beneficio dada la baja frecuencia de infección comprobada en los pacientes neutropénicos en que se sospecha la presencia de una fúngica invasora.
infección
2
Parámetros a evaluar en estudios sobre tratamiento empírico
Dadas las consideraciones planteadas anteriormente, es necesario establecer con claridad los parámetros que deben ser considerados como referentes objetivos para comprobar la eficacia del tratamiento antifúngico empírico en pacientes neutropénicos con fiebre persistente.
En opinión de con Bennet y colegas, los ensayos clínicos utilizan en la actualidad cinco criterios para definir el resultado de esta modalidad de terapia: curación de la infección de base, ausencia de progresión del cuadro, resolución de la fiebre en un punto determinado del tratamiento, supervivencia en un período determinado de tiempo e inexistencia de razones que obliguen a la suspensión del tratamiento.1
La curación definitiva de la infección de base no es utilizada con frecuencia como un indicador de eficacia de la terapia antifúngica empírica dado que la frecuencia de infecciones comprobadas en muy baja en la mayoría de los estudios, que los medios diagnósticos disponibles varían de acuerdo con la
67
naturaleza de los centros y que la existencia de un diagnóstico previo es considerada como un criterio de exclusión.1
La progresión de la infección micótica puede estar relacionada con el fracaso del tratamiento de una micosis oculta o con la aparición de una nueva infección, por lo que representaría un valioso indicador de eficacia de la terapia antifúngica empírica. Sin embargo, la utilidad real de este parámetro está relacionada directamente con la claridad en la definición de los conceptos de infección de base y progresión de la misma, hecho que reviste grandes dificultades dada la complejidad del proceso de diagnóstico y el desconocimiento existente sobre la verdadera incidencia de una y otra en el curso de un síndrome febril persistente en pacientes neutropénicos.1
La resolución de la fiebre continúa siendo uno de los referentes utilizados con mayor frecuencia en los estudios llevados a cabo para determinar la eficacia de la terapia antifúngica empírica a pesar de la inespecificidad del origen de la misma en pacientes neutropénicos (neoplasia, métodos de tratamiento, reacciones a agentes farmacológicos, inflamación inespecífica, infección de cualquier etiología), razón por la cual, algunos autores recomiendan que la resolución de la fiebre ha de ser contrastada con otros indicadores y considerada un punto de referencia secundario en la determinación de la eficacia clínica del tratamiento empírico.1
La supervivencia del paciente en un lapso de tiempo determinado también ha sido considerada como parámetro de referencia de la eficacia del tratamiento empírico antifúngico, sin embargo, la dificultad para establecer una relación causa efecto en los casos en que se produce el fallecimiento del paciente durante la terapia, la presencia de condiciones patológicas concomitantes y la subjetividad con que se determina el intervalo en los diferentes estudios, representan algunas de las limitaciones del mismo.1
68
La eficacia farmacológica y el perfil de seguridad de la terapia antifúngica son valorados usualmente a partir de la necesidad de suspender el tratamiento como resultado de la aparición de efectos adversos o de la falta de respuesta clínica frente al mismo. La valoración objetiva del criterio puede ser compleja en algunos casos por la dificultad para equiparar las características de los agentes evaluados v.g. medicamentos con baja eficacia clínica y baja proporción de suspensión por toxicidad pueden aparecer como equivalentes a otros con mayor efectividad pero mayor toxicidad.1
Finalmente, vale la pena resaltar la necesidad de llevar a cabo estudios clínicos que superen las limitaciones de tamaño, diseño metodológico y validez estadística de los existentes para determinar con exactitud la relación costo beneficio de la terapia antifúngica empírica.
Referencias
1. Bennet J, Powers J, Walsh T, Viscoli C, De Pauw B, Dismukes W, Galgiani J, Glauser M, Herbretch R, Kauffman C, Lee J, Pappas P, Rex J, Verweij P. Forum Report: Issues in Clinical Trials of Empirical Antifungal Therapy in Treating Febrile Neutropenic Patients. CID. 2003; 36 (Suppl 3): S 117 - 22. 2. Cisneros JM, Espigado I, Rivero A, Lozano de León F, Parra J, Collado A, Lomas JM, Pachón J y Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas. Tratamiento antifúngico empírico en pacientes seleccionados con fiebre persistente y neutropenia. Enferm Infecc Microbiol Clin 2005; 23 (10): 609 – 614. 3. Potter M. Strategies for managing systemic fangal infection and the place of Itraconazole. J Antimicrobial Chem. 2005; 56: Suppl 1: i49 – i54. 4. Segal B, Almyroudis N, Battiwalla M, Herbretch R, Perfect J, Walsh T, Wingard J. Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with
69
cancer and neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broad spectrum antifungal agents and diagnostic adjuncts. CID. 2007; 44: 402 – 9. 5. Hughes W, Armstrong D, Bodey G, Bow E, Brown A, Calandra T, Feld R, Pizzo P, Rolston K, Shenep J, Young L. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. CID. 2002; 34: 730 – 51. 6. Poter M. Strategies for managing systemic fungal infection and the place of Itraconazole. J Antimicrobial Chem. 2005; 56 S:i49 – i54. 7. Boogaerts M, Winston D, Bow E, Garber G et al. Ann Intern Med. 2001; 135: 412 – 422. 8. Maertens J, Boogaerts M. The place for itraconazole in treatment. J Antimicrobial Chem.2005; 56 S:i33 – i38.
70
Profilaxis antifúngica Los pacientes con neoplasias hematológicas tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones fúngicas, las cuales pueden surgir como consecuencia de la disfunción inmunológica asociada con la enfermedad o del tratamiento utilizado para el control de la patología de base.1, 2, 3, 71 La prevalencia de las infecciones fúngicas invasoras en pacientes con neoplasias hematológicas es muy variable como resultado de la ausencia de procedimientos diagnósticos estandarizados y aplicables a las diferentes situaciones clínicas, de las diferencias existentes entre los centros de atención y de las características geográficas y ambientales del contexto.1, 2, 3, 4
Bodey y colegas lograron una aproximación estadística a la magnitud del problema a partir de un amplio estudio necrópsico sobre pacientes con niveles heterogéneos de riesgo, encontrándose evidencia de infección fúngica invasora en el veinticinco por ciento de los pacientes con leucemia y en el doce por ciento de los casos de linfoma. Otros estudios, llevados a cabo en diferentes grupos de patologías hematológicas, han reportado una prevalencia variable entre el veinte y el cincuenta por ciento y una mortalidad cercana al noventa por ciento en ausencia de tratamiento.2
La profilaxis antimicótica se ha convertido en un elemento clave del manejo integral del paciente con neoplasias hematológicas dadas las consideraciones epidemiológicas planteadas anteriormente, las dificultades existentes para el diagnóstico oportuno y la malignidad del pronóstico de las infecciones fúngicas invasoras. En términos generales, la profilaxis de las micosis invasoras puede llevarse a cabo mediante la implementación de medidas de aislamiento
ambiental (profilaxis de infecciones exógenas) y/o mediante el uso de fármacos antifúngicos (profilaxis endógena).1, 2, 3, 4
Medidas de contacto
Lavado de manos Uso de batas y gorros Asepsia previa al manejo de heridas
Control de objetos y alimentos
Evitar manipulación de flores, plantas y tierra Uso de baja lenguas estériles Evitar consumo de productos con alto contenido de hongos Uso de alimentos cocinados y agua clorada
Prevención de inhalación de esporas
Aislamiento en habitaciones dotadas de filtros Sellado de puertas y ventanas Limpieza de aire acondicionado Empleo de mascarillas de protección Limpieza de baños y duchas
Tabla 1. Medidas de aislamiento ambiental
72
Análisis de riesgo
La profilaxis antifúngica es una estrategia de gran utilidad para reducir las complicaciones derivadas de la colonización del organismo por agentes micóticos en presencia de factores predisponentes. Desde el punto de vista práctico, la profilaxis es una estrategia terapéutica preventiva frente a las infecciones micóticas en pacientes de alto riesgo antes de que aparezcan síntomas de la patología.1, 2, 3, 4
Anaissie y Walsh dividieron los pacientes con neoplasias hematológicas y el nivel de riesgo de infección micótica invasora en un grupo de alto riesgo que incluyó pacientes con neutropenia de larga duración, tratamiento prolongado con esteroides, enfermedad de base en recaída o actividad y aspergilosis pulmonar previa entre otros, un segundo grupo de riesgo moderado que albergó adultos jóvenes con transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos alogénico de origen no familiar o autólogo con manipulación previa del injerto y un tercer grupo de bajo riesgo de pacientes con enfermedad en fase de remisión y posibilidades de alcanzar una recuperación pronta de la neutropenia. La siguiente tabla detalla los niveles de riesgo y los factores asociados.2
Factores Comunes
Factores Añadidos Bajo riesgo (1 – 5%) Transplante autólogo o alogénico de progenitores hematopoyéticos en < 19 años y/o LMC en fase crónica;
Uso prolongado de antibióticos de amplio espectro
quimioterapia intensiva, esteroides a dosis elevadas, enfermedad de base en remisión.
73
Uso de catéteres intravenosos o de presión venosa central
Riesgo Moderado (5% - 15%) Transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH)
Mucositis
en edad de 20 - 40 años; TPH autólogo con manipulación del
Uso prolongado de esteroides u
injerto o uso de fludarabina; LMA en
otros agentes inmunosupresores
inducción.
Alto riesgo (15% - 30%) Especies existentes en el ambiente
TPH alogénico en > 40 años, fallo del implante, uso de esteroides; LMA en > 55 años, enfermedad en recaída, mal estado general, ARA C a dosis elevadas, aspergilosis previa.
Esta discriminación de los pacientes permite estandarizar el manejo clínico según el nivel de riesgo en que se encuentren y la inclusión de los mismos en estudios epidemiológicos que incluyan los puntos de vista profiláctico y terapéutico. Por otra parte, la clasificación de los pacientes teniendo en cuenta la condición clínica de base y las patologías concomitantes es útil para orientar el diagnóstico etiológico y la selección de las medidas terapéuticas específicas para cada caso en particular.1, 2
La fiebre es considerada el predictor más importante de infección en el paciente con algún tipo de neoplasia hematológica. El siguiente algoritmo permite una rápida orientación en el diagnóstico de las infecciones micóticas invasoras en este tipo de cuadros.5
74
Panorama etiológico El agente etiológico identificado con mayor frecuencia en los pacientes con neoplasias hematológicas e infecciones fúngicas invasoras continúa siendo Candida albicans, sin embargo, otras especies de Candida (C. krusei, C. tropicalis y C. glabrata) y algunas de Aspergillus spp han adquirido un gran protagonismo en los últimos años.
1, 2, 3, 4
75 El uso de fluconazol en como agente profiláctico en receptores de transplante de progenitores hematopoyéticos ha ocasionado un descenso significativo de la incidencia de candidemia por C. albicans y C .tropicalis, pero al mismo tiempo ha sido el determinante más importante del incremento relativo de C .krusei y C. glabrata. Por otra parte, como se mencionó anteriormente, en paralelo con el descenso de las candidiasis invasoras, en pacientes hematológicos se ha observado un aumento notable en las infecciones por diferentes especies de Aspergillus, especialmente A. fumigatus (56%), seguido de A. flavus (18.7%), A. terreus (16%), A. niger (8%) y A. versicolor (1.3%).5
Selección de los medicamentos
La toma de decisiones acerca del esquema terapéutico que debe ser utilizado como profilaxis antifúngica en pacientes con neoplasias hematológicas se lleva a cabo con base en la clasificación del paciente en la escala de riesgo mencionada anteriormente.1, 2, 3, 4, 5, 6
Profilaxis antifúngica en pacientes con neoplasias hematológicas
Los derivados azólicos representan la primera opción en pacientes con neoplasias hematológicas y sospecha de infección micótica invasora. Fluconazol es utilizado como agente profiláctico en pacientes con neoplasias hematológicas (Leucemia Mieloblástica Aguda) en fase neutropénica post inducción /intensificación y en
transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en que exista riesgo moderado de infección por Candida spp.1, 2, 3, 4 , 5
El uso de fluconazol no está indicado en infección por Candida. krusei, Candida glabrata ni Aspergillus spp ni en caso de transplante autólogo convencional, neutropenia prolongada predecible o tratamiento previo con agentes análogos de las purinas.1, 2, 5
La biodisponibilidad del medicamento, la extensión de la vida media, la excelente tolerancia y la disponibilidad de presentaciones farmacéuticas oral y parenteral hacen de fluconazol una buena opción terapéutica en los casos de infección candidiásica en que no existen antecedentes de resistencia parcial o total frente al medicamento.1, 2, 5
En contraste, Itraconazol ha demostrado una buena actividad antimicótica frente a la mayoría de especies de Candida, Aspergillus, Cryptococcus y otros agentes fúngicos responsables de infecciones endémicas. En el caso de las Leucemias Mieloblásticas Agudas debe ser utilizado durante toda la fase de neutropenia en los casos en que esta se prolongue más de dos semanas y no exista la posibilidad de filtración del aire.1, 2, 4, 5
Voriconazol es una excelente alternativa en infecciones fúngicas invasoras ocasionadas por hongos filamentosos. En términos generales, se recomienda el uso de voriconazol en pacientes con antecedente de aspergilosis documentada
durante episodios previos de neutropenia, encontrándose una tasa de respuesta superior a amfotericina B (53% vs 32%), un mayor grado de supervivencia (71% vs 58%) y una menor toxicidad frente al mismo medicamento. Las interacciones medicamentosas por el metabolismo hepático de la sustancia y la toxicidad a
76
dosis elevadas representan las dos principales limitaciones para su utilización como profiláctico.5
Interacciones medicamentosas de Itraconazol Fenobarbital Carbamazepina 77
Fenitoína Rifampicina Hipoglicemiantes orales Digoxina Antihistamínicos Ciclosporinas Antirretrovirales
Tabla 2. Interacciones medicamentosas de Itraconazol
Caspofungina, un antimicótico que actúa por inhibición no competitiva de la síntesis de 1,3 beta glucan, componente esencial de pared celular de una gran variedad de hongos y mohos, ha demostrado una eficacia equivalente a itraconazol en pacientes con diagnóstico reciente de Leucemia Mieloide Aguda o alto riesgo de Síndrome Mielodisplásico en fase de inducción del tratamiento quimioterápico, por lo que se encuentra en fase de evaluación como agente profiláctico de infección fúngica invasora en estos pacientes.1, 2, 7, 8, 9
Pruebas de sensibilidad
Los patrones de susceptibilidad y resistencia de los antifúngicos frente a las diferentes
especies
de
Candida
han
sido
establecidos
a
partir
del
comportamiento del hongo frente a los antimicóticos habituales (la resistencia se
define como una concentración inhibitoria mínima mayor de 64 microgramos/ml para fluconazol, mayor o igual a un microgramo/ml para itraconazol y voriconazol y mayor o igual a 32 microgramos/ml para flucitosina). La siguiente tabla
resume
las
diferentes
opciones
profilácticas
y
los
patrones
de
susceptibilidad respectivos.10
Especie
Fluconazol
Voriconazol Equinocandinas
Amfotericina
C. albicans
S
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
S
C. parapsilos
S
S
S
S
C. glabrata
S DD a R
S
S
SaI
C. krusei
R
S
S
SaI
C. lusitaniae
S
S
S
S aR
Tabla 3. Patrón de sensibilidad de Candida spp
En los casos de aspergilosis, las pruebas de sensibilidad in vitro son utilizadas para la identificación de cepas de Aspergillus resistentes a itraconazol y amfotericina B, ya que estas tienen una sensibilidad variable frente a dichas sustancias.11
Adicionalmente, vale la pena recordar que la mayor parte de los estudios de correlación in vitro /in vivo son contradictorios ya que el resultado final de la terapia puede estar condicionado por factores dependientes del huésped, incluyendo la presencia de neutropenia, disfunción de neutrófilos o macrófagos, la existencia de neoplasias hematológicas y la administración concomitante de fármacos inmunosupresores, entre otros.11
78
La utilidad de los estudios de sensibilidad frente a voriconazol y caspofungina es escasa dado que la mayor parte de las cepas de Aspergillus evaluadas han mostrado una concentración inhibitoria mínima inferior a 1 µg/ml, hecho que refleja la efectividad de dichos medicamentos para el control del agente responsable de la infección.11
En términos generales, la efectividad de la terapia convencional de la aspergilosis invasiva (amfotericina B y/o itraconazol, en forma aislada o alternativa) no supera el 40%. El uso de terapia combinada podría mejorar los resultados del tratamiento, sin embargo, los métodos utilizados en la actualidad no se encuentran estandarizados y se desconoce el valor predictivo real de los mismos.11
Estudios Clínicos
Marr y colegas, evaluaron la eficacia de fluconazol frente a itraconazol en profilaxis antifúngica en pacientes sometidos a transplante alogénico de células madre en un grupo de 304 pacientes, encontrándose una mejor protección por parte de itraconazol frente a mohos invasivos (12% vs 5%) y un nivel equivalente frente a candidiasis (3% vs 2%), sin embargo, la toxicidad gastrointestinal de itraconazol obligó a la suspensión del tratamiento en una mayor proporción que en el grupo de fluconazol (36% vs 16%).12
Un estudio similar llevado a cabo por Drew y colegas en 140 pacientes durante los
seis
meses
siguientes
a
transplante
alogénico
de
progenitores
hematopoyéticos, evidenció una menor incidencia de infecciones fúngicas en el grupo tratado con itraconazol (9% vs 25%) con un menor índice de efectos adversos en el grupo tratado con fluconazol. La administración parenteral de itraconazol redujo la frecuencia de aparición de efectos gastrointestinales y mejoró la respuesta clínica de estos individuos.13
79
En contraste, Glasmacher y colegas, no encontraron diferencias estadísticamente significativas en relación con la eficacia ni con el perfil de seguridad de itraconazol frente a fluconazol en la profilaxis de infecciones fúngicas invasoras durante los períodos de neutropenia en 428 pacientes con neoplasias hematológicas. La proporción de infección micótica invasora en el grupo de itraconazol alcanzó el 1.6% mientras que en el grupo tratado con fluconazol se ubicó en el 2%, los efectos adversos relacionados con la administración de las dos sustancias obligaron a la suspensión del tratamiento en un porcentaje equivalente.14
Mattiuzzi y colegas, compararon la eficacia clínica y el perfil de seguridad de itraconazol frente a caspofungina en 200 pacientes en la fase de inducción del tratamiento quimioterápico específico para Leucemia Mieloblástica Aguda o Síndrome Mielodisplásico. De acuerdo con los autores, el uso de itraconazol intravenoso reportó resultados equivalentes a la administración de caspofungina en la profilaxis de las infecciones fúngicas invasoras, no se presentaron diferencias respecto a la tolerancia de las dos sustancias.9
Referencias
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80
obtenido
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82
Profilaxis antimicótica en pacientes hematológicos Los pacientes con neoplasias hematológicas tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones fúngicas invasoras como consecuencia de la disfunción inmunológica asociada con la enfermedad o del tratamiento utilizado para el control de la patología de base.1, 2, 3 83 La prevalencia de las infecciones fúngicas invasoras en pacientes con neoplasias hematológicas es variable como resultado de la ausencia de procedimientos diagnósticos estandarizados y aplicables a las diferentes situaciones clínicas, de las diferencias existentes entre los centros de atención y de las características del contexto. De acuerdo con Maertens (2007), la incidencia de infección fúngica invasora en pacientes con leucemia aguda es de 10% y de 10% a 20% en pacientes con transplante alogénico de células madre hematopoyéticas.1, 2, 3, 4, 5
Para algunos autores, la profilaxis antifúngica es un elemento clave del manejo integral del paciente con neoplasias hematológicas dadas las consideraciones epidemiológicas planteadas, la dificultad existente para el diagnóstico oportuno y la malignidad del pronóstico de las infecciones fúngicas invasoras, sin embargo, existe gran controversia en los resultados obtenidos durante las dos últimas décadas, especialmente en el impacto de dicha estrategia terapéutica sobre la mortalidad global.1, 2, 5
Entre los principales factores de riesgo de infección fúngica invasora en pacientes hematológicos se incluyen exposición o colonización micótica previa, estados de inmunosupresión (senilidad, neoplasias activas, neutropenia profunda y/o prolongada), naturaleza y severidad de la enfermedad de base (mayor en casos de leucemia linfocítica aguda, linfoma y mieloma), rechazo al transplante en receptores de células madre hematopoyéticas (especialmente en aquellos que
reciben tratamiento con corticosteroides), bacteremia, disfunción orgánica (falla hepática, renal y/o pulmonar, mucositis) y exposición previa a agentes antifúngicos.5
Microbiología
El agente etiológico identificado con mayor frecuencia en los pacientes con neoplasias hematológicas e infecciones fúngicas invasoras continúa siendo Candida albicans, sin embargo, otras especies de Candida (C. krusei, C. tropicalis y C. glabrata) y algunas de Aspergillus spp han adquirido un gran protagonismo en los últimos años.
1, 2, 3, 4
El uso de fluconazol en como agente profiláctico en receptores de transplante de progenitores hematopoyéticos ha ocasionado un descenso significativo de la incidencia de candidemia por C. albicans y C .tropicalis, pero al mismo tiempo ha sido el determinante más importante del incremento relativo de C .krusei y C. glabrata. Por otra parte, como se mencionó anteriormente, en paralelo con el descenso de las candidiasis invasoras, en pacientes hematológicos se ha observado un aumento notable en las infecciones por diferentes especies de Aspergillus, especialmente A. fumigatus (56%), seguido de A. flavus (18.7%), A. terreus (16%), A. niger (8%) y A. versicolor (1.3%).6
Estratificación de riesgo
Prentice y otros han propuesto un protocolo de estratificación del riesgo de infección fúngica invasora en bajo, medio bajo, medio alto y alto, de acuerdo con las características clínicas del paciente. Este protocolo ha sido validado en forma prospectiva en pacientes con neoplasias hematológicas sometidos a quimioterapia intensiva y/o transplante de células madre, encontrándose una correlación significativa con la aparición de la enfermedad, con la necesidad del
84
uso empírico de antifúngicos y con la presencia de resultados positivos en la prueba de PCR en forma secuencial.5
Riesgo Bajo Transplante autólogo Leucemia Linfoide Aguda en niños Linfoma
Riesgo Intermedio Medio bajo Neutropenia moderada Ancianidad Uso de catéter venoso central Medio alto Colonización en más de un sitio Neutropenia Leucemia Mieloide Aguda Irradiación corporal total
Riesgo Alto Neutropenia severa Colonización por C. Tropicalis Enfermedad del injerto contra el huésped Uso de corticoides > 1mg/kg con recuento de neutrófilos < 1 x 109/L > 1 semana Uso de Corticoides > 2 mg/kg > 2 semanas Uso de Ara C en dosis elevadas Uso de fludarabina (?)
Tabla 1. Estratificación de riesgo de Infección Fúngica Invasora
Esta discriminación de los pacientes en grupos de riesgo permite estandarizar el manejo clínico de acuerdo con el nivel de riesgo en que se encuentren, así como la inclusión de los mismos en estudios epidemiológicos que consideren los puntos de vista profiláctico y terapéutico. Por otra parte, la clasificación de los pacientes teniendo en cuenta la condición clínica de base y las patologías
85
concomitantes es útil para orientar el diagnóstico etiológico y para cualificar la selección de las medidas profilácticas o terapéuticas específicas para cada caso en particular.1, 2 Indicaciones de profilaxis De acuerdo con Segal y colegas, hay cuatro estrategias básicas para la prevención y el tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras: profilaxis, tratamiento empírico, tratamiento preventivo y tratamiento definitivo de las infecciones micóticas establecidas en el huésped. (Tabla 2)7
Estrategia Profilaxis
Tratamiento empírico
Terapia preventiva
Tratamiento de infecciones establecidas
Definición La administración de los antifúngicos se inicia en períodos de alto riesgo para prevenir las infecciones micóticas. Inicio o modificación de un régimen antimicótico existente en pacientes con fiebre persistente y neutropenia (generalmente de 4 – 7 días de duración) en que no se logra establecer el origen del cuadro y no hay respuesta a los agentes antibacterianos. A diferencia del tratamiento empírico se emplean estudios radiológicos y/o marcadores de laboratorio como apoyo diagnóstico, buscando enmarcar al paciente en criterios preestablecidos para iniciar terapia preventiva o modificar un tratamiento antimicótico previo. Corresponde a la terapia iniciada en pacientes con infecciones fúngicas invasoras probables o comprobadas de acuerdo con criterios definidos para tal fin.
Tabla 2. Estrategias de prevención y tratamiento
El uso de profilaxis antifúngica continua siendo objeto de controversia, algunos argumentos planteados en relación con la implementación o no de esta estrategia terapéutica incluyen:8
86
La significancia estadística del efecto de la profilaxis antifúngica sobre la mortalidad total.
La probabilidad de que se presente una disminución subsecuente de las medidas de control ambiental en las instituciones hospitalarias.
El beneficio de la estrategia terapéutica en relación con la incidencia global 87
de la enfermedad.
Los efectos adversos y la relación costo beneficio frente a la decisión de iniciar la terapia una vez se demuestre la infección.
En términos generales, hay consenso acerca del hecho que los pacientes estratificados en el grupo de bajo riesgo no deben recibir profilaxis antifúngica rutinaria, en contraste, los pacientes de alto riesgo, especialmente los que se ven afectados por leucemia aguda y sometidos a quimioterapia mielosupresora prolongada y los que se encuentran en los cien primeros días del postoperatorio de un transplante alogénico de células madre expuestos a tratamiento inmunosupresor con esteroides en dosis elevadas son candidatos para recibir profilaxis antifúngica.8
Según Castagnola y colegas, entre los sujetos que pueden beneficiarse de la profilaxis con derivados azólicos se incluyen niños de muy bajo peso al nacer, ingresados a la UCI durante las primeras seis semanas de vida o manejados con catéteres vasculares o intubación traqueal; pacientes con leucemia mieloide aguda en fase de inducción y/o remisión que han sido tratados con citarabina y antraciclina o con dosis elevadas de la primera; receptores de transplante alogénico de médula ósea; pacientes internados en la UCI por cuadros quirúrgicos de
gran
severidad
(pancreatitis
aguda,
cirugía
abdominal
previa
con
requerimiento de una segunda laparotomía); pacientes con enfermedades granulomatosas crónicas y sometidos a terapia profiláctica previa para aspergilosis invasiva.9
Esquema Terapéutico
La toma de decisiones acerca del esquema terapéutico que debe ser utilizado en profilaxis antifúngica en pacientes con neoplasias hematológicas se lleva a cabo con base en la clasificación del paciente en la escala de riesgo mencionada anteriormente, en las características farmacológicas de los agentes disponibles para tal fin, en la evidencia epidemiológica y en el balance costo beneficio del tratamiento. 1, 2, 3, 4, 6
Los medicamentos utilizados para la profilaxis antifúngica y el tratamiento de las infecciones micóticas en pacientes sometidos a transplante alogénico de células madre hematopoyéticas son amfotericina B (derivado poliénico); fluconazol, itraconazol y voriconazol (del grupo de los azoles) y caspofungina y micafungina (equinocandinas). El espectro antifúngico de los medicamentos y algunas características farmacológicas de los mismos pueden ser consultados en la tabla 3.7
Acción
AMF B
FLUC
ITRAC
VORIC
EQNC Efectivo Excepto parapsilopsis y guillermondii
Efectiva Excepto lusitaniae
Efectivo Excepto glabrata y krusei
Efectivo Excepto glabrata y krusei
Efectiva
Inefectivo
Efectivo
Efectivo
Efectivo
Inefectiva
Inefectivo
Inefectivo
Efectivo
Inefectivo
Efectiva
Inefectivo
Inefectivo
Efectivo
Inefectivo
Efectiva
Efectivo
Efectivo
¿?
¿?
Excreción renal
Excreción renal
Metabolismo hepático
Metabolismo hepático
Interacciones
No
Agentes Inmunosupresores
Metabolismo hepático Antiácidos e Inmunosupresores
Inmunosupr.
No
Efectos adversos
Daño renal, fiebre, alteración pulmonar.
Síntomas digestivos y aumento de las enzimas hepáticas.
Síntomas digestivos y aumento de las enzimas hepáticas.
Fallas visuales
Disfunción hepática.
Actividad frente a Cándida Actividad frente Aspergillus Actividad frente Fusarium Actividad frente Zygomicetos Actividad frente Histoplasma Propiedades Cinéticas
a a a a
Tabla 3. Agentes antifúngicos
7
Efectivo
88
Amfotericina B ha sido utilizada en profilaxis antifúngica en pacientes sometidos a transplante alogénico de células madre hematopoyéticas con alto riesgo de infección micótica. La actividad antifúngica del agente abarca la mayor parte de los patógenos comunes a excepción de Fusarium, Trichosporon, Scedosporium y C. lusitaniae, sin embargo, la aparición frecuente de efectos adversos limita su utilización. Las formulaciones lipídicas del agente reducen la frecuencia y la severidad de las reacciones secundarias aunque la efectividad de estas sustancias como medicamentos profilácticos contra infecciones fúngicas invasoras a dosis bajas es menor que con la sustancia original.7
Los derivados azólicos representan la primera opción en pacientes con neoplasias hematológicas y en el paciente sometido a transplante alogénico de células madre con sospecha de infección micótica invasora. Fluconazol es utilizado como agente profiláctico en pacientes con neoplasias hematológicas (leucemia mieloblástica aguda) en fase neutropénica post inducción y/o intensificación así como en transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en que exista riesgo moderado de infección por Candida spp.1, 2, 3, 4, 5, 10
El uso de fluconazol no está indicado en infección en casos ocasionados por Candida. krusei, Candida glabrata ni Aspergillus spp, ni en caso de transplante autólogo convencional, neutropenia prolongada predecible o tratamiento previo con agentes análogos de las purinas. La biodisponibilidad del medicamento, la extensión de la vida media, la excelente tolerancia y la disponibilidad de presentaciones farmacéuticas oral y parenteral hacen de fluconazol una buena opción terapéutica en los casos de infección candidiásica en que no existen antecedentes de resistencia parcial o total frente al medicamento.1, 2, 5, 10
En relación con el anterior, Itraconazol posee un espectro de acción más amplio, demostrando buena actividad antimicótica frente a la mayoría de las especies de Candida (incluso las que tienen resistencia intrínseca a Fluconazol), Aspergillus,
89
Cryptococcus y otros agentes fúngicos responsables de infecciones endémicas. En los pacientes con Leucemia Mieloblástica Aguda está indicado a lo largo de la fase de neutropenia en los casos en que esta se prolongue más de dos semanas y no exista la posibilidad de filtración del aire.1, 2, 4, 5, 10
Voriconazol también es una buena alternativa como agente profiláctico en pacientes
con
infecciones
fúngicas
invasoras
ocasionadas
por
hongos
filamentosos, en términos generales, el uso de voriconazol se encuentra indicado en pacientes con antecedente de aspergilosis documentada durante episodios previos de neutropenia, encontrándose una tasa de respuesta superior a amfotericina B (53% vs 32%), un mayor grado de supervivencia (71% vs 58%) y una menor
toxicidad
frente
al
mismo
medicamento.
Las
interacciones
medicamentosas por el metabolismo hepático de la sustancia y la toxicidad a dosis elevadas representan las dos principales limitaciones para su utilización como profiláctico. 7, 10
Caspofungina, un antimicótico que actúa por inhibición no competitiva de la síntesis de 1,3 beta glucan, componente esencial de pared celular de una gran variedad de hongos y mohos, ha demostrado una eficacia equivalente a itraconazol en pacientes con diagnóstico reciente de Leucemia Mieloide Aguda o alto riesgo de Síndrome Mielodisplásico en fase de inducción del tratamiento quimioterápico, por lo que se encuentra en fase de evaluación como agente profiláctico de infección fúngica invasora en estos pacientes. 7, 12
Eficacia de los regímenes terapéuticos
Se han publicado más de cincuenta estudios clínicos aleatorios y al menos tres grandes metanálisis relacionados con los efectos de la profilaxis antifúngica en pacientes con neutropenia y cáncer. El estudio de Gotzsche y Johansen, publicado en 1997, evidenció que la experticia clínica puede soportar en forma
90
adecuada el trabajo estadístico, sin embargo, existen algunas dudas frente al diseño metodológico del mismo porque solamente se incluyeron estudios comparativos frente a placebo o a la ausencia de tratamiento y por la falta de discriminación entre el uso de profilaxis antifúngica y el tratamiento empírico de las micosis.5, 9
El metanálisis de Kanda (2000), basado en la revisión de 16 estudios con Fluconazol, demostró efectos positivos de la profilaxis en pacientes con neutropenia e infecciones fúngicas invasoras (reducción de la incidencia, disminución de la mortalidad) frente a placebo, a la ausencia de tratamiento y al uso de agentes poliénicos por vía oral, excepto en los casos de aspergilosis invasiva y en los de candidiasis invasiva ocasionada por especies de Candida no albicans.9
El estudio de Bow y colegas (2002), abarcó 38 estudios aleatorios y controlados con más de siete mil pacientes e incluyó todos los azoles (fluconazol, itraconazol, ketoconazol y miconazol) y amfotericina B intravenosa como sustancias activas frente a placebo, agentes poliénicos por vía oral y ausencia de tratamiento en el grupo de control.9
Los resultados del estudio evidenciaron que el uso de profilaxis antifúngica activa se asocia con una reducción del uso de terapia parenteral, de la aparición de micosis superficiales e invasivas y de la mortalidad relacionada con éstas.9
Marr y colegas, evaluaron la eficacia de fluconazol frente a itraconazol en profilaxis antifúngica en pacientes con trastornos hematológicos sometidos a transplante alogénico de células madre en un grupo de 304 sujetos, encontrándose una mejor protección por parte de itraconazol frente a mohos invasivos (12% vs 5%) y un nivel equivalente frente a candidiasis (3% vs 2%), sin embargo, la toxicidad gastrointestinal de itraconazol obligó a la suspensión del
91
tratamiento en una mayor proporción que en el grupo de fluconazol (36% vs 16%).13
Un estudio similar llevado a cabo por Drew y colegas en 140 pacientes durante los
seis
meses
siguientes
a
transplante
alogénico
de
progenitores
hematopoyéticos, evidenció una menor incidencia de infecciones fúngicas en el grupo tratado con itraconazol (9% vs 25%) con un menor índice de efectos adversos en el grupo tratado con fluconazol.14
La administración parenteral de itraconazol, redujo la frecuencia de aparición de efectos gastrointestinales y mejoró la respuesta clínica de los individuos que participaron en la investigación.14
También Glasmacher y otros (2003), han publicado estudios comparativos y un metanálisis en los que se evaluó el uso profiláctico de itraconazol en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia frente a placebo, ausencia de tratamiento, agentes poliénicos y fluconazol, encontrándose una reducción significativa de las infecciones fúngicas invasoras (incluyendo aspergilosis invasiva) y una disminución subsecuente de la mortalidad relacionada con este tipo de infecciones, en forma independiente de la patología de base (leucemia aguda en tratamiento con quimioterapia mielosupresora y transplante alogénico de células madre hematopoyéticas).9, 15
Recomendaciones
Las razones para asumir la decisión de iniciar profilaxis antifúngica en pacientes hematológicos incluyen: 16
La magnitud del riesgo de adquirir infecciones fúngicas puede exceder el 10% en algunos grupos de pacientes.
92
La mortalidad por infecciones micóticas (especialmente las ocasionadas por mohos) es muy elevada. El alto costo de tratar infecciones establecidas. La frecuencia de infecciones recurrentes en pacientes que reciben terapia inmunosupresora. La falta de eficacia completa del control ambiental 93 Las características del medicamento ideal para llevar a cabo la profilaxis contra micosis invasoras son:
16
Amplio espectro (cobertura de las diferentes especies de Candida, de Aspergillus y de otros mohos). Eficacia comprobada en estos casos. Disponibilidad
de
presentaciones
para
administración
oral
con
alta
biodisponibilidad. Disponibilidad de presentaciones para administración intravenosa para ser utilizadas en casos de incumplimiento de la terapia o baja biodisponibilidad oral. Baja toxicidad. Bajo nivel de interacciones. Bajo costo.
De acuerdo con lo anterior y con los resultados de los metanálisis llevados a cabo para evaluar la eficacia de la profilaxis antifúngica, los azoles representan la mejor alternativa para reducir la incidencia de infecciones micóticas invasoras y la mortalidad asociada en pacientes con neoplasias hematológicas, siendo itraconazol superior a fluconazol en los casos de candidiasis por especies no albicans y de aspergilosis invasiva. La decisión de iniciar profilaxis antifúngica primaria debe estar fundamentada en la valoración del nivel de riesgo, el uso de profilaxis secundaria está indicado en pacientes que han sufrido una infección
micótica primaria y tienen alto riesgo de reactivación (quimioterapia o transplante posterior).16
La profilaxis debe prolongarse durante toda la fase de neutropenia en pacientes hematológicos sometidos a quimioterapia intensiva y durante los primeros 150 a 180 días después de un transplante alogénico de células madre hematopoyéticas, dado que las infecciones fúngicas invasoras se presentan con mayor frecuencia en este lapso de tiempo.16
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