TINJAUAN PUSTAKA
Patofisiologi dan Tata Laksana Remodeling Kardiak Darmadi RSUD ZA Pagar Alam, Kabupaten Way Kanan, Lampung, Indonesia
ABSTRAK Remodeling kardiak merupakan kondisi fisiologis maupun patologis akibat infark miokard, tekanan berlebihan, volume berlebihan, atau kardiomiopati dilatasi idiopatik, yang melibatkan perubahan genetik, molekuler, dan seluler pada kardiomiosit dan interstisial. Mekanisme yang mendasari adalah regangan miokard, aktivasi neurohormonal dan peranan sitokin. ACE-inhibitor, beta blocker, Ca channel blocker, angiotensin receptor blocker, dan antagonis aldosteron terbukti efektif dalam memodulasi proses remodeling. Artikel ini membahas patofisiologi dan tata laksana remodeling kardiak. Kata kunci: remodeling kardiak, fibrosis kardiak, hipertrofi kardiomiosit, gagal jantung
ABSTRACT Cardiac remodeling is commonly defined as a physiological or pathological state that may occur after myocardial infarction, pressure overload, volume overload, or idiopathic dilated cardiomyopathy, which involves genetic, molecular and cellular changes in cardiomyocytes and the interstitium. Underlying mechanisms include myocardial stretch, neurohormonal, and cytokine activation. ACE inhibitor, beta blocker, calcium channel blocker, angiotensin receptor blocker, and aldosterone antagonism have proven to be effective in modulating the process of remodeling. This review examines the pathophysiology and treatment of cardiac remodeling. Darmadi. Pathophysiology and Management of Cadiac Remodeling. Key words: cardiac remodeling, cardiac fibrosis, cardiomyocyte hypertrophy, heart failure
PENDAHULUAN Remodeling kardiak adalah ekspresi gen yang menghasilkan perubahan molekuler, seluler, dan interstitial serta secara klinis bermanifestasi sebagai perubahan ukuran, bentuk dan fungsi jantung. Remodeling dapat bersifat fisiologis maupun patologis. Remodeling fisiologis adalah perubahan kompensasi dari dimensi dan fungsi jantung dalam merespon proses fisiologis seperti olahraga dan kehamilan. Remodeling patologis dapat muncul karena tekanan berlebihan (stenosis aorta, hipertensi), volume berlebihan (regurgitasi katup), maupun pasca infark miokard dan miokarditis.1 Proses remodeling berkaitan dengan prognosis yang lebih buruk pada pasien gagal jantung. Beberapa obat yang terbukti memiliki efek reverse remodeling dan mengurangi dilatasi ventrikel antara lain angiotensin-converting enzyme (ACE)-inhibitor, beta-blocker, calcium channel blocker, angiotensin receptor blockers, dan antagonis aldosteron.2 Banyak penelitian Alamat korespondensi
membahas remodeling kardiak. Artikel ini membahas patofisiologi dan tatalaksana remodeling kardiak. PEMBAHASAN Remodeling Fisiologis Remodeling fisiologis sering disebut sebagai athlete’s heart. Jantung atlet merupakan kondisi fisiologis akibat peningkatan cardiac output dan stroke volume. Adaptasi kardiovaskuler pada atlet bisa akibat aktivitas fisik dinamik, isometrik, maupun kombinasi keduanya.3 Pada jantung atlet endurance training (seperti pelari dan perenang) terjadi adaptasi struktural dan morfologik. Akibat peningkatan beban dinamik, jantung berespon dengan hipertrofi eksentrik (ditandai peningkatan panjang kardiomiosit yang lebih dominan dibandingkan lebarnya). Terjadi perubahan miokard seperti dilatasi ventrikel kiri, peningkatan massa ventrikel kiri. Sedangkan pada atlet dengan strength training (seperti atlet angkat beban dan pegulat) perubahan
terkait dengan peningkatan tekanan sistolik dan diastolik. Jantung atlet ini merespon tekanan berlebihan yang tiba-tiba dengan hipertrofi konsentrik dan terkadang disertai peningkatan diameter ventrikel kiri. Hipertrofi konsentrik ditandai peningkatan lebar kardiomiosit yang lebih dominan dibandingkan panjangnya. Remodeling kardiak pada atlet strength training maupun endurance training tidak mutlak seperti yang sudah dijelaskan; dinding ventrikel kiri lebih tebal pada strength training, sementara dilatasi ventrikel kiri lebih dominan pada endurance training. Atlet kombinasi kedua latihan tersebut menunjukkan derajat dilatasi ventrikel kiri dan hipertrofi ventrikel yang lebih berat.3,4 Remodeling Adaptif dan Maladaptif Pertumbuhan dan remodeling miokard adalah respons struktural yang sesuai terhadap tekanan dan volume berlebihan yang membebani jantung. Dinding miokard yang menebal diperlukan untuk menormalisasi stres
email:
[email protected]
CDK-208/ vol. 40 no. 9, th. 2013
651
TINJAUAN PUSTAKA Pathophysiologic stimulus
Hemodynamic alterations
Hormonal Imbalance
Increased ventricular wall tension
Cardiac hypertrophy
Cardiac hypertrophy and dilatation
Cardiac dilatation
Cardiac remodeling (Alterations in shape and size of the myocardium)
Heart failure
Gambar 1 Konsep remodeling kardiak terkait disfungi jantung pada kasus gagal jantung7
Pathological heart remodelling
Normal heart condition
Eccentric hypertrophy
Concentric hypertrophy
Gambar 2 Hipertrofi Eksentrik dan Hipertrofi Konsentrik3
dinding yang diinduksi tekanan berlebihan dan melalui proses ini pemendekan serat dapat tetap dipertahankan walaupun beban kerja lebih tinggi. Proses ini dipandang adaptif atau sebagai kompensasi, memampukan jantung untuk mempertahankan fungsi saat tekanan atau volume berlebihan pada fase akut kerusakan jantung. Pada kondisi tertentu seperti infark miokard, miokarditis non iskemik, dan kardiomiopati, perubahan struktural yang diamati sebagian besar adalah maladaptif sejak awal. Perubahan struktural tidak diperlukan untuk mempertahankan volume kontraksi yang adekuat. Remodeling yang progresif selalu diartikan mempunyai efek merusak dan dikaitkan dengan prognosis buruk.5 Hipertrofi dan Remodeling Hipertrofi mempunyai arti
652
peningkatan
massa dan berat tanpa dipengaruhi geometri ventrikel. Remodeling lebih diartikan sebagai perubahan geometri tanpa perubahan berat. Ventrikel yang ukurannya membesar namun mempunyai dinding tipis akan mempunyai berat jantung yang sama (tanpa hipertrofi) namun mengalami remodeling. Istilah remodeling merujuk pada perubahan geometris dengan atau tanpa perubahan berat. Faktanya, pada hampir semua kasus remodeling, biasanya tetap ada peningkatan otot dan berat jantung secara keseluruhan. 5 Patofisiologi Miosit adalah sel jantung utama yang terlibat dalam proses remodeling. Komponen lain yang terlibat adalah interstitium, fibroblas, kolagen dan pembuluh darah koroner dan proses lain yang terkait berupa iskemik, nekrosis sel dan apoptosis.6
Proses remodeling kardiak sangat dipengaruhi oleh beban hemodinamik, aktivasi neurohormonal, faktor endotelin, sitokin, nitric oxide, dan stres oksidatif. Proses yang dapat terjadi dalam remodeling antara lain pemanjangan kardiomiosit, dinding ventrikel menipis, ekspansi daerah infark, inflamasi dan reabsorpsi jaringan nekrosis, pembentukan jaringan parut, hipertrofi miosit, kehilangan miosit berkelanjutan, dan akumulasi kolagen pada interstisial kardiak.1 Pada infark miokard, remodeling ventrikel kiri mulai dengan cepat, biasanya dalam beberapa jam pertama setelah infark dan terus berlanjut. Perjalanannya dipengaruhi oleh tingkat keparahan penyakit dasar, kejadian sekunder seperti infark miokard berulang, faktor lain seperti iskemi atau aktivasi neuroendokrin, genotip, dan penatalaksanaan yang dilakukan. Saat miosit meregang, aktivitas norepinefrin lokal, pelepasan angiotensin dan endotelin meningkat. Perubahan ini menstimulasi gangguan ekspresi protein dan hipertrofi miosit. Hasil akhirnya adalah penurunan lebih jauh performa jantung disertai peningkatan aktivasi neurohormonal. Selain itu, peningkatan aktivasi aldosteron dan sitokin juga akan menstimulasi sintesis kolagen, yang mengarah pada fibrosis dan remodeling matriks ekstraseluler.7 Fase awal remodeling adalah untuk memperbaiki area nekrosis dan pembentukan jaringan parut, sampai titik tertentu dianggap menguntungkan. Besarnya remodeling terkait dengan ukuran infark. Segera setelah infark miokard, area cedera meluas diikuti dilatasi regional dan penipisan zona infark. Saat remodeling, dimensi geometrik menjadi kurang elips dan lebih bulat, juga terdapat perubahan massa ventrikel, komposisi dan volume yang semuanya mempengaruhi fungsi jantung. Perubahan seluler dan molekuler dalam remodeling berupa hipertrofi miosit, nekrosis, apoptosis, fibrosis, dan proliferasi fibroblas. Akibat volume berlebihan, radius interna ventrikel meningkat menyebabkan hipertrofi eksentrik. Sebaliknya tekanan berlebihan menyebabkan tebal dinding ventrikel kiri meningkat tanpa atau dengan sedikit peningkatan ukuran rongga jantung, disebut hipertrofi konsentrik.8
CDK-208/ vol. 40 no. 9, th. 2013
TINJAUAN PUSTAKA Komponen Utama Remodeling Kardiak 1. Kardiomiosit Miosit dan sel jantung lain dipercaya terlibat dalam proses remodeling. Miosit menjadi fokus utama karena aktivitas kontraksi dan memberikan kontribusi terbesar pada massa jantung. Pada saat rusak, jumlah miosit berkurang dan miosit yang tersisa menjadi panjang atau hipertrofi sebagai bagian dari proses kompensasi awal untuk mempertahankan volume kontraksi setelah kehilangan jaringan kontraktil. Ketebalan dinding ventrikel juga akan meningkat. Kondisi pengisian yang terganggu meregangkan membran sel dan berperan menginduksi ekpresi gen terkait hipertrofi; pada miosit jantung akan menyebabkan sintesis protein kontraktil yang baru dan penggabungan sarkomer baru. Ada hipotesis yang menyatakan bahwa pola yang terjadi akan menentukan apakah miosit jantung akan memanjang atau justru menambah diameternya.3,5,7 2. Peran proliferasi fibroblas Fibroblas dan sel endotel diaktivasi sebagai respons terhadap serangan iskemik. Stimulasi fibroblas meningkatkan sintesis kolagen dan menyebabkan fibrosis ventrikel. Hal ini menyebabkan apoptosis dan nekrosis kardiomiosit, digantikan oleh fibroblas dan kolagen ekstraseluler.6 Fibrosis menyebabkan kekakuan miokard yang mengganggu pengisian jantung. Kehilangan miosit merupakan mekanisme penting terjadinya gagal jantung. Apoptosis kardiomiosit akan menurunkan kontraktilitas dan menyebabkan berkurangnya ketebalan dinding miokard. Hal inilah yang menyebabkan terjadinya kardiomiopati dilatasi. Ketika jantung terpapar tekanan berlebihan dan hipertrofi gagal, akan menyebabkan dilatasi ventrikel. Peningkatan kekakuan miokard dan penurunan kontraktilitas merupakan konsekuensi remodeling yang patologis dan menjadi prediktor kuat terjadinya gagal jantung.6,9 3. Peran degradasi kolagen Miosit miokard ditopang oleh jaringan penyambung yang terdiri dari mayoritas kolagen fibrilar, kolagen ini disintesis dan didegradasi oleh fibroblas interstitial. Miokard kolagenase merupakan proenzim penting dalam kondisi inaktif di ventrikel. Aktivasi terjadi setelah adanya kerusakan miokard
CDK-208/ vol. 40 no. 9, th. 2013
yang berkontribusi pada peningkatan dimensi ruangan sebagai respons terhadap peningkatan tekanan. Hal ini diduga menjadi penyebab kelainan miosit.3,5,7 4. Peran apoptosis Ada hipotesis bahwa disfungsi ventrikel kiri progresif terjadi akibat kematian miosit yang berlangsung. Apoptosis mungkin menjadi mekanisme pengaturan penting dalam respons adaptif terhadap tekanan yang berlebihan di mana apoptosis awal terkait dengan hipertofi jantung. Pencetus apoptosis lainnya adalah sitokin (terutama TNF-α dan interleukin), stres oksidatif, dan kerusakan mitokondria.3,5,7 TATA LAKSANA Angiotensin-converting enzyme (ACE)inhibitor Sejumlah penelitian mengkonfirmasi bahwa ACE inhibitor mengurangi progresifitas remodeling ventrikel kiri pada binatang pecobaan dengan gagal jantung. Pfeffer et al mengembangkan penelitian pada tikus dengan infark miokard untuk mempelajari remodeling ventrikel dan menemukan bahwa kaptopril dapat mengurangi hipertrofi ventrikel. 10 Studi lain mendapatkan bahwa ACE inhibitor mengurangi peningkatan massa ventrikel kiri dan deposit kolagen interstisial. Linz dkk. melakukan penelitian dengan ramipril dosis rendah (10 μg/kgBB/hari) yang tidak mempunyai efek pada tekanan darah dan dosis tinggi (1 mg/kgBB/hari) yang dapat menurunkan mean arterial pressure (MAP); didapatkan penurunan hipertrofi ventrikel kiri dan fibrosis miokardial yang sama pada kedua dosis. Hal ini mendukung pendapat bahwa efek anti remodeling ramipril adalah karena efek hemodinamiknya. Kaptopril terbukti menurunkan secara signifikan volume akhir sistolik ventrikel kiri serta meningkatkan stroke volume dan fraksi ejeksi. Mekanisme perbaikan dengan ACE inhibitor terkait dengan vasodilatasi perifer, ventricular unloading, dan perubahan dilatasi ventrikel, serta efek tambahan pada sirkulasi koroner dan intrinsic plasminogen activating system. ACE inhibitor memiliki efek langsung ke jaringan miokard dan mencegah hipertrofi dan pertumbuhan tidak tepat yang distimulasi oleh angiotensin II dan faktor pertumbuhan lainnya.11
Di samping mengubah Angiotensin I menjadi Angiotensin II, ACE juga mengkatalisis degradasi bradikinin menjadi metabolit inaktif. Bradikinin mungkin mempunyai peranan lebih menonjol dalam mekanisme kerja ACE inhibitor karena ditemukan jalur alternatif pembentuk Angiotensin II yaitu serine protease chymase jantung yang ditemukan di berbagai organ semua mamalia; serine protease chymase ini mengkatalisis konversi hidrolitik Angiotensin I menjadi Angiotensin II yang secara substansial lebih tinggi dibandingkan dengan ACE dan enzim pembentuk Angiotensin II lain. Lebih dari 90% Angiotensin II manusia dan anjing dibentuk oleh chymase, sedangkan lebih dari 80% Angiotensin II tikus dan kelinci dihasilkan oleh ACE. Chymase pada jantung manusia dan pembuluh darahnya terutama dihasilkan oleh sel mast dan terdapat di interstisial jantung.12 Beta Blocker Beta blocker secara konsisten memperbaiki fungsi ventrikel kiri. Bersama ACE inhibitor terbukti memperbaiki fraksi ejeksi pasien pasca infark miokard maupun gagal jantung. Data ekokardiografi mendapatkan bahwa carvedilol secara signifikan menurunkan volume akhir diastolik ventrikel kiri dan volume akhir sistolik, meningkatkan fraksi ejeksi ventrikel kiri, serta perbaikan remodeling kardiak. Studi lain membuktikan karvedilol dan metoprolol dapat memengaruhi geometri dan massa ventrikel kiri. Walaupun bisoprolol dan metoprolol terbukti menurunkan mortalitas pasien gagal jantung, namun efek reverse remodeling-nya lebih lemah dibandingkan carvedilol. Diperkirakan yang berkontribusi dalam reverse remodeling adalah efek antioksidan. Sebuah studi yang membandingkan carvedilol dan metoprolol menunjukkan bahwa keduanya memiliki efek antioksidan yang signifikan dan memperbaiki fraksi ejeksi setelah penggunaan lebih dari 6 bulan.1 Penurunan mortalitas pasien gagal jantung dengan beta blocker terkait dengan modifikasi proses remodeling. Beta blocker terbukti secara aktual berperan sebagai reverse remodeling dengan menurunkan volume ventrikel kiri dan memperbaiki fungsi sistolik.13 Carvedilol monoterapi maupun kombinasi carvedilol dan enalapril memiliki efek reverse remodeling, sementara enalapril monoterapi tidak memiliki efek tersebut.14 Sementara itu, reverse remodeling terjadi pada pasien yang mendapat
653
TINJAUAN PUSTAKA metoprolol dan bisoprolol karena terjadi penurunan volume dan diameter ventrikel kiri akhir diastolik dan akhir sistolik.15,16 Patofisiologi peranan beta blocker terhadap reverse remodeling diduga pada tingkat seluler. Aktivasi reseptor beta pada miokard terbukti memicu disfungsi dan kematian kardiomiosit. Efek ini dimediasi oleh peningkatan cAMP, menyebabkan peningkatan kalsium intraseluler yang dapat menyebabkan overload kalsium dan nekrosis sel. Katekolamin sendiri dapat berperan sebagai growth factors pada kardiomiosit dan hipertrofi miosit akibat stres oksidatif memicu terjadinya apoptosis. Beta blocker dapat menghambat proses ini.17 Calcium Channel Blocker Amlodipine dan benidipine terbukti mengurangi hipertrofi miokard.18 Dihidropiridin (CCB kerja panjang) efektif dalam menurunkan tekanan darah, inhibisi remodeling kardiak, dan menurunkan risiko kardiovaskular. Studi lain menunjukkan benidipine (CCB kerja panjang) dapat meningkatkan aliran koroner dan menurunkan iskemia miokard dengan memicu pelepasan NO. NO diketahui dapat mengurangi keparahan hipertrofi dan gagal jantung. Lebih lanjut benidipine juga dapat menghambat fibrosis miokard pada model tikus dengan DM. Benidipine dapat menghambat remodeling kardiak melalui jalur sinyal nitric oxide.19 Fibrosis miokard memegang peranan penting dalam proses remodeling kardiak. Benidipine secara signifikan menghambat fibrosis miokard. Kolagen tipe I dan III diproduksi oleh fibroblas kardiak dan merupakan komponen utama dari matriks kolagen miokard, sementara kolagen tipe IV juga diekspresikan oleh miosit kardiak dan fibroblas, dan merupakan komponen utama membran basalis. Angiotensin II menginduksi peningkatan fibronektin mRNA di miokard disertai peningkatan kolagen tipe I dan tipe IV. Up regulation prokolagen IV alfa menunjukkan kemungkinan gen yang berperan dalam remodeling kardiak. Down regulation gen ini oleh benidipine merupakan kontribusi penting dalam menghambat remodeling kardiak.20 Angiotensin Receptor Blocker (ARB) Penelitian terhadap model binatang tikus dengan infark miokard menunjukkan penurunan kadar brain natriuretic peptide
654
plasma, fibrosis kardiak, dan ukuran kardiomiosit. Telmisartan dapat mencegah remodeling kardiak melalui reduksi hipertrofi kardiak dan fibrosis. Efek antiinflamasi dan aktivasi PPAR-γ diduga turut berkontribusi dalam mensupresi aktivitas angiotensin II.21 Studi ekokardiografi VALIANT, meliputi 610 pasien menunjukkan bahwa kaptopril, valsartan, dan kombinasi keduanya mampu memperbaiki ukuran dan fungsi ventrikel. Valsartan memiliki efek yang sama dengan kaptopril dalam memodulasi remodeling kardiak. Studi ekokardiografi ELITE menilai volume ventrikel pada pasien lansia dengan gagal jantung dan/atau disfungsi ventrikel kiri (fraksi ejeksi <40%) menemukan bahwa ARB mampu mencegah remodeling kardiak. Baik losartan maupun kaptopril dapat mencegah dilatasi ventrikel kiri dengan menurunkan volume akhir diastolik ventrikel kiri, namun efek dari kaptopril lebih superior dibandingkan losartan.22 Studi ekokardiografi OPTIMAAL (the Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan), meliputi 225 pasien menunjukkan losartan dan kaptopril dapat memperbaiki fungsi ventrikel, namun efek kaptopril lebih superior.23 Antagonis Aldosteron Aldosteron terkait dalam respons vaskular terhadap radikal bebas, TNF-alfa, dan produksi sitokin lainnya, sementara antagonis reseptor aldosteron mampu menghambat efek tersebut. Ada peningkatan prokolagen pro peptida tipe 1 pada sampel darah dari sinus koroner, yang merupakan fibrosis marker pada penyakit jantung hipertensif. Duprez et al menemukan korelasi antara indeks ketebalan ventrikel kiri dengan level serum aldosteron. Setelah infark miokard akut, awal proses remodeling dapat dihambat dengan penggunaan antagonis reseptor aldosteron sedini mungkin. Antagonis aldosteron merupakan agen dengan efek antifibrotik kuat, namun efek antihipertensinya lebih lemah, mampu memperbaiki fungsi miokard pada pasien dengan disfungsi diastolik. 24 Pasien gagal jantung yang diterapi dengan ACE inhibitor/antagonis aldosteron, dan beta blocker, memiliki efek antihipertensi serta terjadi reduksi signifikan ketebalan septum interventrikel. Pasien yang diterapi dengan spironolakton menunjukkan efek blokade renin angiotensin aldosteron yang paling signifikan sehingga
memperbaiki struktur miokard dan fungsi dari pasien gagal jantung.24 Sebuah studi mendapatkan kombinasi spironolakton dan kandesartan berfungsi reverse remodeling pada pasien gagal jantung. Blokade oleh dua agen menghasilkan reduksi ukuran ventrikel kiri secara signifikan, perbaikan fungsi sistolik, dan mengurangi hipertrofi ventrikel kiri. Mekanisme kardioprotektif melalui reduksi fibrosis miokard dan reverse remodeling. Kombinasi terapi spironolakton dan candesartan pada penelitian binatang juga dapat menurunkan volume ventrikel kiri dan fibrosis miokard. Selain itu, kombinasi terapi ini memberikan inhibisi komplit terhadap sistem renin angiotensin aldosteron (RAAS). Terjadi supresi RAAS dengan terapi jangka panjang beta blocker, ACE inhibitor, atau ARB namun tidak berlangsung lama. Penggunaan kombinasi antagonis aldosteron ketika ARB digunakan sebagai monoterapi terhadap pasien gagal jantung untuk mendapatkan efek reverse remodeling yang optimal.25 Monoterapi antagonis aldosteron mampu menurunkan dimensi akhir diastolik ventrikel kiri dan volume akhir diastolik ventrikel kiri, sementara terapi kombinasi memberikan efek yang lebih signifikan dan memperbaiki fungsi ventrikel kiri. Peningkatan ekspresi gen tipe I dan III kolagen dapat dihambat oleh keduanya. Antagonis aldosteron terbukti memperbaiki remodeling ventrikel. Kombinasi dengan candesartan meningkatkan efek pencegahan fibrosis ventirikel, hipertrofi, dan perubahan molekuler.26 SIMPULAN Remodeling kardiak merupakan perubahan ekspresi genom, molekuler, seluler, dan interstisial yang bermanifestasi dengan perubahan ukuran, bentuk, dan fungsi jantung. Proses remodeling dipengaruhi oleh beban hemodinamik, aktivasi neurohormonal, dan lain-lain, kardiomiosit merupakan sel utama dalam proses remodeling. Patokan untuk memeriksa remodeling kardiak adalah ukuran, bentuk dan massa jantung, fraksi ejeksi, volume akhir diastolik dan akhir sistolik, dan kekuatan kontraksi. Adanya remodeling menunjukkan prognosis lebih buruk. Penting untuk memberikan terapi yang memiliki efek memperlambat maupun reverse remodeling seperti ACE-inhibitor, beta blocker, Ca channel blocker, angiotensin reseptor blocker, atau antagonis aldosteron.
CDK-208/ vol. 40 no. 9, th. 2013
TINJAUAN PUSTAKA DAFTAR PUSTAKA 1.
Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodelling–concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodelling. On behalf of an International
2.
Miller LW, Lietz K. Cardiac Remodeling and Recovery: Lessons from Mechanical Ventricular Assist Devices. Cardiology rounds. 2004;8(8):1-6.
3.
Mihl C, Dassen WR, Kuipers H. Cardiac remodelling: concentric versus eccentric hypertrophy in strength and endurance athletes. Neth Heart J. 2008;16(4):129-33.
4.
Ellison GM, Waring CD, Vicinanza C, Torella D. Physiological cardiac remodelling in response to endurance exercise training: cellular and molecular mechanisms. Heart. 2012;98(1):5-10.
Forum on Cardiac Remodelling. J Am Coll Cardiol. 2000;35(3):569-82.
5.
Greenberg B. Cardiac Remodeling: Mechanisms and Treatment. New York: Taylor and Francis Group; 2006.
6.
Wakatsuki T, Schlessinger J, Elson EL. The biochemical response of the heart to hypertension and exercise. Trends Biochem Sci. 2004;29(11):609-17.
7.
Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 8th Edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007.
8.
Kehat I, Molkentin JD. Molecular Pathways Underlying Cardiac Remodeling During Pathophysiological Stimulation. Circulation. 2010;122(25):2727-35.
9.
Lips DJ, de Windt LJ, van Kraaij DJ, Doevendans PA. Molecular determinants of myocardial hypertrophy and failure: alternative pathways for beneficial and maladaptive hypertrophy. Eur Heart J. 2003;24(10):883-96.
10. Tanaka Y, Nagai M, Date T, Okada T, Abe Y, Seki S, et al. Effects of Bradykinin on Cardiovascular Remodeling in Renovascular Hypertensive Rats. Hypertens Res. 2004; 27(11): 865–75. 11. Grobe JL, Mecca AP, Lingis M, Shenoy V, Bolton TA, Machado JM, et al. Prevention of angiotensin II-induced cardiac remodeling by angiotensin (1-7). Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;292(2):736-42. 12. Levick SP, Melendez GC, Plante E, McLarty JL, Brower GL, Janicki JS. Cardiac mast cells: the centrepiece in adverse myocardial remodelling. Cardiovasc Res. 2011; 89(1):12–9. 13. Udelson JE. Ventricular remodeling in heart failure and the effect of beta-blockade. Am J Cardiol. 2004;93(9A):43B–8B. 14. Remme WJ, Riegger G, Hildebrandt P, Komajda M, Jaarsma W, Bobbio M, et al. The benefits of early combination treatment of carvedilol and an ACE-inhibitor in mild heart failure and left ventricular systolic dysfunction. The carvedilol and ACE-inhibitor remodelling mild heart failure evaluation trial (CARMEN). Cardiovasc Drugs Ther. 2004;18(1):57–66. 15. Waagstein F, Stromblad O, Andersson B, Bohm M, Darius M, Delius W, et al. Increased exercise ejection fraction and reversed remodeling after long-term treatment with metoprolol in congestive heart failure: a randomized, stratified, double-blind, placebo-controlled trial in mild to moderate heart failure due to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2003;5(5):679–91. 16. de Groote P, Delour P, Lamblin N, Dagorn J, Verkindere C, Tison E, et al. Effects of bisoprolol in patients with stable congestive heart failure. Ann Cardiol Angeiol. 2004;53(4):167–70. 17. Silke B. Beta-blockade in CHF: pathophysiological considerations. Eur Heart J. 2006;8(Suplemen):13-8. 18. Sanada S, Node K, Minamino T, Takashima S, Ogai A, Asanuma H, et al. Long-Acting Ca2-Blockers Prevent Myocardial Remodeling Induced by Chronic NO Inhibition in Rats. Hypertension. 2003;41(4):963-7. 19. Jesmin S, Sakuma I, Hattori Y, Fujii S, Kitabatake A. Long-acting calcium channel blocker benidipine suppresses expression of angiogenic growth factors and prevents cardiac remodelling in a type II diabetic rat model. Diabetologia. 2002;45(3):402–15. 20. Liao Y, Asakura M, Takashima S, Ogai A, Asano O, Asanuma H, et al. Benidipine, a long-acting calcium channel blocker, inhibits cardiac remodeling in pressure-overloaded mice. Cardiovasc Res. 2005;65(4):879-88. 21. Maejima Y, Okada H, Haraguchi G, Onai Y, Kosuge H, Suzuki J, et al. Telmisartan, a unique ARB, improves left ventricular remodeling of infarcted heart by activating PPAR gamma. Lab Invest. 2011;91(6):932-44. 22. Solomon SD, Skali HS, Anavekar NS. Changes in ventricular size and function in patients treated with valsartan, captopril, or both following myocardial infarction. Munich: European Society of Cardiology Congress; 2004. 23. Moller JE, Dahlstrom U, Gotzsche O, Lahiri A, Skagen K, Andersen GS, et al. Effects of losartan and captopril on left ventricular systolic and diastolic function after acute myocardial infarction: results of the Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan (OPTIMAAL). Am Heart J. 2004;147(3):494-501. 24. Tejeda AO, Ramirez EC, Martinez LC, Lafuente EA, Leon DC, Toledo RG, et al. Aldosterone receptor antagonists induce favorable cardiac remodeling. Rev Invest Clin. 2007;59(2):103-7. 25. Chan AK, Sanderson JE, Wang T, Lam W, Yip G, Wang M, et al. Aldosterone Receptor Antagonism Induces Reverse Remodeling When Added to Angiotensin Receptor Blockade in Chronic Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2007;50(7):591-6. 26. Yoshiyama M, Omura T, Yoshikawa J. Additive improvement of left ventricular remodeling by aldosterone receptor blockade with eplerenone and angiotensin II type 1 receptor antagonist in rats with myocardial infarction. Nihon Yakurigaku Zasshi. 2004;124(2):83-9.
CDK-208/ vol. 40 no. 9, th. 2013
655
