Pour l'Obtention du Doctorat en Médecine

UNIVERSITE MOHAMMED V FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-

ANNEE: 2010

THESE N°: 141

LEUCODYSTROPHIE METACHROMATIQUE CHEZ L’enfant A propos de 4 cas

THESE Présentée

et soutenue

publiquement le :……………………….. PAR

Mr. SALAHEDDINE FJOUJI Né le

30 Août 1983 à Khouribga

Médecin Interne du CHU

Ibn

Sina Rabat

De L’Ecole Royale du Service de Santé Militaire - Rabat

Pour l'Obtention du Doctorat en Médecine MOTS CLES: Leucodystrophie métachromatique – Régression psycho-motrice – Enzyme arylsulfatase A – Saposine B.

JURY Mr. M. BOUNASSE Professeur de Pédiatrie Mr. A . AGADAR Professeur Agrégé de Pédiatrie Mr. A. BOURAZZA Professeur de Neurologie Mr. M. MAHI Professeur Agrégé de Radiologie

PRESIDENT RAPPORTEUR

JUGES

‫»‬ ‫ﺳﺒﺤﺎﻧﻚ ﻻ ﻋﻠﻢ ﻟﻨﺎ إﻻ‬ ‫ﻣﺎ ﻋﻠﻤﺘﻨﺎ إﻧﻚ أﻧﺖ‬ ‫اﻟﻌﻠﯿﻢ اﻟﺤﻜﯿﻢ‬

‫‪w‬‬ ‫ﺳﻮرة اﻟﺒﻘﺮة‪ :‬اﻵﯾﺔ‪31 :‬‬

UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Docteur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Najia HAJJAJ Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Ali BEN OMAR Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Yahia CHERRAH Secrétaire Général : Monsieur El Hassan AHELLAT PROFESSEURS : Décembre 1967

1. Pr. TOUNSI Abdelkader

Pathologie Chirurgicale

Février, Septembre, Décembre 1973

2. Pr. ARCHANE My Idriss* 3. Pr. BENOMAR Mohammed 4. Pr. CHAOUI Abdellatif 5. Pr. CHKILI Taieb

Pathologie Médicale Cardiologie Gynécologie Obstétrique Neuropsychiatrie

Janvier et Décembre 1976

6. Pr. HASSAR Mohamed

Pharmacologie Clinique

Février 1977

7. Pr. AGOUMI Abdelaziz 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida

Parasitologie Hématologie Radiologie

Février Mars et Novembre 1978

10. Pr. ARHARBI Mohamed 11. Pr. SLAOUI Abdelmalek

Cardiologie Anesthésie Réanimation

Mars 1979

12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima

Pédiatrie

Mars, Avril et Septembre 1980

13. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam 14. Pr. MESBAHI Redouane

Neurochirurgie Cardiologie

Mai et Octobre 1981

15. Pr. BENOMAR Said* 16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid 17. Pr. EL MANOUAR Mohamed 18. Pr. HAMMANI Ahmed* 19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih 20. Pr. SBIHI Ahmed 21. Pr. TAOBANE Hamid*

Anatomie Pathologique Cardiologie Traumatologie-Orthopédie Cardiologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Anesthésie Réanimation Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

22. Pr. ABROUQ Ali* 23. Pr. BENOMAR M’hammed 24. Pr. BENSOUDA Mohamed 25. Pr. BENOSMAN Abdellatif 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim 27. Pr. JIDAL Bouchaib* 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma

Oto-Rhino-Laryngologie Chirurgie-Cardio-Vasculaire Anatomie Chirurgie Thoracique Biophysique Chirurgie Maxillo-faciale Physiologie

Novembre 1983

29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* 30. Pr. BALAFREJ Amina 31. Pr. BELLAKHDAR Fouad 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine

Pneumo-phtisiologie Pédiatrie Neurochirurgie Rhumatologie Cardiologie

Décembre 1984

34. Pr. BOUCETTA Mohamed* 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi 38. Pr. NAJI M’Barek * 39. Pr. SETTAF Abdellatif

Neurochirurgie Radiothérapie Médecine Interne Anesthésie -Réanimation Immuno-Hématologie Chirurgie

Novembre et Décembre 1985

40. Pr. BENJELLOUN Halima 41. Pr. BENSAID Younes 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa 43. Pr. IHRAI Hssain * 44. Pr. IRAQI Ghali 45. Pr. KZADRI Mohamed

Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale Pneumo-phtisiologie Oto-Rhino-laryngologie

Janvier, Février et Décembre 1987

46. Pr. AJANA Ali 47. Pr. AMMAR Fanid 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq 50. Pr. EL HAITEM Naïma 51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* 52. Pr. EL YAACOUBI Moradh 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah 54. Pr. LACHKAR Hassan

Radiologie Pathologie Chirurgicale Gastro-Entérologie Pneumo-phtisiologie Cardiologie Chimie-Toxicologie Expertise Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Médecine Interne

55. Pr. OHAYON Victor* 56. Pr. YAHYAOUI Mohamed

Médecine Interne Neurologie

Décembre 1988

57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib 58. Pr. DAFIRI Rachida 59. Pr. FAIK Mohamed 60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine 61. Pr. HERMAS Mohamed 62. Pr. TOULOUNE Farida*

Chirurgie Pédiatrique Radiologie Urologie Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène Traumatologie Orthopédie Médecine Interne

Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990

63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia 64. Pr. ACHOUR Ahmed* 65. Pr. ADNAOUI Mohamed 66. Pr. AOUNI Mohamed 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* 69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali 70. Pr. CHAD Bouziane 71. Pr. CHKOFF Rachid 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH 73. Pr. HACHIM Mohammed* 74. Pr. HACHIMI Mohamed 75. Pr. KHARBACH Aîcha 76. Pr. MANSOURI Fatima 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda 78. Pr. SEDRATI Omar* 79. Pr. TAZI Saoud Anas 80. Pr. TERHZAZ Abdellah*

Cardiologie Chirurgicale Médecine Interne Médecine Interne Oto-Rhino-Laryngologie Radiologie Cardiologie Pathologie Chirurgicale Pathologie Chirurgicale Pédiatrique Médecine-Interne Urologie Gynécologie -Obstétrique Anatomie-Pathologique Neurologie Dermatologie Anesthésie Réanimation Ophtalmologie

Février Avril Juillet et Décembre 1991

81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia 82. Pr. ATMANI Mohamed* 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa 85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif 88. Pr. BENSOUDA Yahia 89. Pr. BERRAHO Amina 90. Pr. BEZZAD Rachid 91. Pr. CHABRAOUI Layachi 92. Pr. CHANA El Houssaine* 93. Pr. CHERRAH Yahia 94. Pr. CHOKAIRI Omar 95. Pr. FAJRI Ahmed* 96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* 97. Pr. KHATTAB Mohamed 98. Pr. NEJMI Maati 99. Pr. OUAALINE Mohammed*

Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Néphrologie Chirurgie Générale Hématologie Chirurgie Générale Pharmacie galénique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Biochimie et Chimie Ophtalmologie Pharmacologie Histologie Embryologie Psychiatrie Chirurgie Générale Pédiatrie Anesthésie-Réanimation Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène

100. Pr. SOULAYMANI ép.BENCHEIKH Rachida 101. Pr. TAOUFIK Jamal

Pharmacologie Chimie thérapeutique

Décembre 1992

102. Pr. AHALLAT Mohamed 103. Pr. BENOUDA Amina 104. Pr. BENSOUDA Adil 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib 106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza 107. Pr. CHAKIR Noureddine 108. Pr. CHRAIBI Chafiq 109. Pr. DAOUDI Rajae 110. Pr. DEHAYNI Mohamed* 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad 113. Pr. FELLAT Rokaya 114. Pr. GHAFIR Driss* 115. Pr. JIDDANE Mohamed 116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine 117. Pr. TAGHY Ahmed 118. Pr. ZOUHDI Mimoun

Chirurgie Générale Microbiologie Anesthésie Réanimation Radiologie Gastro-Entérologie Radiologie Gynécologie Obstetrique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Anesthésie Réanimation Neurochirurgie Cardiologie Médecine Interne Anatomie Gynécologie Obstétrique Chirurgie Générale Microbiologie

Mars 1994

119. Pr. AGNAOU Lahcen 120. Pr. AL BAROUDI Saad 121. Pr. ARJI Moha* 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha 123. Pr. BENJAAFAR Noureddine 124. Pr. BENJELLOUN Samir 125. Pr. BENRAIS Nozha 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* 127. Pr. CAOUI Malika 128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah 130. Pr. EL AOUAD Rajae 131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed 132. Pr. EL HASSANI My Rachid 133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur 134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader 136. Pr. ESSAKALI Malika 137. Pr. ETTAYEBI Fouad 138. Pr. HADRI Larbi* 139. Pr. HDA Ali* 140. Pr. HASSAM Badredine 141. Pr. IFRINE Lahssan 142. Pr. JELTHI Ahmed 143. Pr. MAHFOUD Mustapha 144. Pr. MOUDENE Ahmed* 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* 146. Pr. OULBACHA Said 147. Pr. RHRAB Brahim

Ophtalmologie Chirurgie Générale Anesthésie Réanimation Ophtalmologie Radiothérapie Chirurgie Générale Biophysique Pédiatrie Biophysique Endocrinologie et Maladies Métabolique Gynécologie Obstétrique Immunologie Traumato Orthopédie Radiologie Médecine Interne Chirurgie Cardio- Vasculaire Chirurgie Générale Immunologie Chirurgie Pédiatrique Médecine Interne Médecine Interne Dermatologie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique Traumatologie Orthopédie Traumatologie Orthopédie Neurologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique

148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima 149. Pr. SLAOUI Anas

Dermatologie Chirurgie Cardio-vasculaire

Mars 1994

150. Pr. ABBAR Mohamed* 151. Pr. ABDELHAK M’barek 152. Pr. BELAIDI Halima 153. Pr. BARHMI Rida Slimane 154. Pr. BENTAHILA Abdelali 155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh 157. Pr. CHAMI Ilham 158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae 159. Pr. EL ABBADI Najia 160. Pr. HANINE Ahmed* 161. Pr. JALIL Abdelouahed 162. Pr. LAKHDAR Amina 163. Pr. MOUANE Nezha

Urologie Chirurgie - Pédiatrique Neurologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Gynécologie -Obstétrique Traumatologie -Orthopédie Radiologie Ophtalmologie Neurochirurgie Radiologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Pédiatrie

Mars 1995

164. Pr. ABOUQUAL Redouane 165. Pr. AMRAOUI Mohamed 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz 167. Pr. BARGACH Samir 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria 169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* 170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha 171. Pr. CHAARI Jilali* 172. Pr. DIMOU M'barek* 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila 176. Pr. FERHATI Driss 177. Pr. HASSOUNI Fadil 178. Pr. HDA Abdelhamid* 179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa 182. Pr. BENOMAR ALI 183. Pr. BOUGTAB Abdesslam 184. Pr. ER RIHANI Hassan 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima 186. Pr. KABBAJ Najat 187. Pr. LAZRAK Khalid (M) 188. Pr. OUTIFA Mohamed*

Réanimation Médicale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Gynécologie Obstétrique Urologie Urologie Gastro-Entérologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Oto-Rhino-Laryngologie Gynécologie Obstétrique Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène Cardiologie Urologie Ophtalmologie Neurologie Chirurgie Générale Oncologie Médicale Néphrologie Radiologie Traumatologie Orthopédie Gynécologie Obstétrique

Décembre 1996

189. Pr. AMIL Touriya* 190. Pr. BELKACEM Rachid 191. Pr. BELMAHI Amin 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim 193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan 194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae*

Radiologie Chirurgie Pédiatrie Chirurgie réparatrice et plastique Ophtalmologie Chirurgie Générale Parasitologie

195. Pr. GAMRA Lamiae 196. Pr. GAOUZI Ahmed 197. Pr. MAHFOUDI M’barek* 198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid 199. Pr. MOHAMMADI Mohamed 200. Pr. MOULINE Soumaya 201. Pr. OUADGHIRI Mohamed 202. Pr. OUZEDDOUN Naima 203. Pr. ZBIR EL Mehdi*

Anatomie Pathologique Pédiatrie Radiologie Chirurgie Générale Médecine Interne Pneumo-phtisiologie Traumatologie – Orthopédie Néphrologie Cardiologie

Novembre 1997

204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis 207. Pr. BIROUK Nazha 208. Pr. BOULAICH Mohamed 209. Pr. CHAOUIR Souad* 210. Pr. DERRAZ Said 211. Pr. ERREIMI Naima 212. Pr. FELLAT Nadia 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra 214. Pr. HAIMEUR Charki* 215. Pr. KADDOURI Noureddine 216. Pr. KANOUNI NAWAL 217. Pr. KOUTANI Abdellatif 218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ 220. Pr. NAZZI M’barek* 221. Pr. OUAHABI Hamid* 222. Pr. SAFI Lahcen* 223. Pr. TAOUFIQ Jallal 224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia

Gynécologie – Obstétrique Chirurgie Générale Urologie Neurologie O.RL. Radiologie Neurochirurgie Pédiatrie Cardiologie Radiologie Anesthésie Réanimation Chirurgie – Pédiatrique Physiologie Urologie Chirurgie Générale Pédiatrie Cardiologie Neurologie Anesthésie Réanimation Psychiatrie Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

225. Pr. BENKIRANE Majid* 226. Pr. KHATOURI Ali* 227. Pr. LABRAIMI Ahmed*

Hématologie Cardiologie Anatomie Pathologique

Novembre 1998

228. Pr. AFIFI RAJAA 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* 230. Pr. ALOUANE Mohammed* 231. Pr. LACHKAR Azouz 232. Pr. LAHLOU Abdou 233. Pr. MAFTAH Mohamed* 234. Pr. MAHASSINI Najat 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae 236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* 237. Pr. NASSIH Mohamed* 238. Pr. RIMANI Mouna 239. Pr. ROUIMI Abdelhadi

Gastro - Entérologie Pneumo-phtisiologie Oto- Rhino- Laryngologie Urologie Traumatologie Orthopédie Neurochirurgie Anatomie Pathologique Pédiatrie Neurochirurgie Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale Anatomie Pathologique Neurologie

Janvier 2000

240. Pr. ABID Ahmed* 241. Pr. AIT OUMAR Hassan 242. Pr. BENCHERIF My Zahid 243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd 244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine 245. Pr. CHAOUI Zineb 246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer 247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub 248. Pr. EL FTOUH Mustapha 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* 250. Pr. EL OTMANYAzzedine 251. Pr. GHANNAM Rachid 252. Pr. HAMMANI Lahcen 253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim 254. Pr. ISMAILI Hassane* 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* 257. Pr. TACHINANTE Rajae 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida

Pneumo-phtisiologie Pédiatrie Ophtalmologie Pédiatrie Pneumo-phtisiologie Ophtalmologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pneumo-phtisiologie Neurochirurgie Chirurgie Générale Cardiologie Radiologie Anesthésie-Réanimation Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Médecine Interne

Novembre 2000

259. Pr. AIDI Saadia 260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed 261. Pr. AJANA Fatima Zohra 262. Pr. BENAMR Said 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha 264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* 265. Pr. BOUTALEB Najib* 266. Pr. CHERTI Mohammed 267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma 268. Pr. EL HASSANI Amine 269. Pr. EL IDGHIRI Hassan 270. Pr. EL KHADER Khalid 271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* 272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan 273. Pr. HSSAIDA Rachid* 274. Pr. MANSOURI Aziz 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia 276. Pr. RZIN Abdelkader* 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz 278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali

Neurologie Dermatologie Gastro-Entérologie Chirurgie Générale Ophtalmologie Traumatologie Orthopédie Neurologie Cardiologie Anesthésie-Réanimation Pédiatrie Oto-Rhino-Laryngologie Urologie Rhumatologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Anesthésie-Réanimation Radiothérapie Ophtalmologie Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Génétique Réanimation Médicale

PROFESSEURS AGREGES : Décembre 2001

279. Pr. ABABOU Adil 280. Pr. AOUAD Aicha 281. Pr. BALKHI Hicham* 282. Pr. BELMEKKI Mohammed 283. Pr. BENABDELJLIL Maria 284. Pr. BENAMAR Loubna 285. Pr. BENAMOR Jouda 286. Pr. BENELBARHDADI Imane

Anesthésie-Réanimation Cardiologie Anesthésie-Réanimation Ophtalmologie Neurologie Néphrologie Pneumo-phtisiologie Gastro-Entérologie

287. Pr. BENNANI Rajae 288. Pr. BENOUACHANE Thami 289. Pr. BENYOUSSEF Khalil 290. Pr. BERRADA Rachid 291. Pr. BEZZA Ahmed* 292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi 293. Pr. BOUHOUCH Rachida 294. Pr. BOUMDIN El Hassane* 295. Pr. CHAT Latifa 296. Pr. CHELLAOUI Mounia 297. Pr. DAALI Mustapha* 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* 299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira 300. Pr. EL HIJRI Ahmed 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid 302. Pr. EL MADHI Tarik 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid 304. Pr. EL OUNANI Mohamed 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil 306. Pr. ETTAIR Said 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* 308. Pr. GOURINDA Hassan 309. Pr. HRORA Abdelmalek 310. Pr. KABBAJ Saad 311. Pr. KABIRI EL Hassane* 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar 313. Pr. LEKEHAL Brahim 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* 315. Pr. MEDARHRI Jalil 316. Pr. MIKDAME Mohammed* 317. Pr. MOHSINE Raouf 318. Pr. NABIL Samira 319. Pr. NOUINI Yassine 320. Pr. OUALIM Zouhir* 321. Pr. SABBAH Farid 322. Pr. SEFIANI Yasser 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia 324. Pr. TAZI MOUKHA Karim

Cardiologie Pédiatrie Dermatologie Gynécologie Obstétrique Rhumatologie Anatomie Cardiologie Radiologie Radiologie Radiologie Chirurgie Générale Radiologie Gynécologie Obstétrique Anesthésie-Réanimation Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Ophtalmologie Chirurgie Générale Radiologie Pédiatrie Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatnique Chirurgie Générale Anesthésie-Réanimation Chirurgie Thoracique Traumatologie Orthopédie Chirurgie Vasculaire Périphérique Médecine Interne Chirurgie Générale Hématologie Clinique Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Urologie Néphrologie Chirurgie Générale Chirurgie Vasculaire Périphérique Pédiatrie Urologie

Décembre 2002

325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* 326. Pr. AMEUR Ahmed* 327. Pr. AMRI Rachida 328. Pr. AOURARH Aziz* 329. Pr. BAMOU Youssef * 330. Pr. BELGHITI Laila 331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* 332. Pr. BENBOUAZZA Karima 333. Pr. BENZEKRI Laila 334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* 335. Pr. BERADY Samy* 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya 338. Pr. CHOHO Abdelkrim *

Anatomie Pathologique Urologie Cardiologie Gastro-Entérologie Biochimie-Chimie Gynécologie Obstétrique Endocrinologie et Maladies Métaboliques Rhumatologie Dermatologie Gastro – Enterologie Médecine Interne Anatomie Pathologique Psychiatrie Chirurgie Générale

339. Pr. CHKIRATE Bouchra 340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair 341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd 342. Pr. EL BARNOUSSI Leila 343. Pr. EL HAOURI Mohamed * 344. Pr. EL MANSARI Omar* 345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid 346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai 347. Pr. HADDOUR Leila 348. Pr. HAJJI Zakia 349. Pr. IKEN Ali 350. Pr. ISMAEL Farid 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* 352. Pr. KRIOULE Yamina 353. Pr. LAGHMARI Mina 354. Pr. MABROUK Hfid* 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* 357. Pr. MOUSTAINE My Rachid 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* 359. Pr. OUJILAL Abdelilah 360. Pr. RACHID Khalid * 361. Pr. RAISS Mohamed 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* 363. Pr. RHOU Hakima 364. Pr. RKIOUAK Fouad* 365. Pr. SIAH Samir * 366. Pr. THIMOU Amal 367. Pr. ZENTAR Aziz* 368. Pr. ZRARA Ibtisam*

Pédiatrie Chirurgie Pédiatrique Urologie Gynécologie Obstétrique Dermatologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Cardiologie Ophtalmologie Urologie Traumatologie Orthopédie Traumatologie Orthopédie Pédiatrie Ophtalmologie Traumatologie Orthopédie Gynécologie Obstétrique Cardiologie Traumatologie Orthopédie Médecine Interne Oto-Rhino-Laryngologie Traumatologie Orthopédie Chirurgie Générale Pneumo-phtisiologie Néphrologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Anesthésie Réanimation Pédiatrie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique

Janvier 2004

369. Pr. ABDELLAH El Hassan 370. Pr. AMRANI Mariam 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* 375. Pr. BOULAADAS Malik 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* 377. Pr. CHERRADI Nadia 378. Pr. EL FENNI Jamal* 379. Pr. EL HANCHI Zaki 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed 381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* 382. Pr. HACHI Hafid 383. Pr. JABOUIRIK Fatima 384. Pr. KARMANE Abdelouahed 385. Pr. KHABOUZE Samira 386. Pr. KHARMAZ Mohamed 387. Pr. LEZREK Mohammed* 388. Pr. MOUGHIL Said 389. Pr. NAOUMI Asmae* 390. Pr. SAADI Nozha

Ophtalmologie Anatomie Pathologique Oto-Rhino-Laryngologie Gastro-Entérologie Chimie Analytique Anesthésie Réanimation Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Neurologie Anatomie Pathologique Radiologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Cardiologie Chirurgie Générale Pédiatrie Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Traumatologie Orthopédie Urologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique

391. Pr. SASSENOU Ismail* 392. Pr. TARIB Abdelilah* 393. Pr. TIJAMI Fouad 394. Pr. ZARZUR Jamila

Gastro-Entérologie Pharmacie Clinique Chirurgie Générale Cardiologie

Janvier 2005

395. Pr. ABBASSI Abdelah 396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* 397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid 398. Pr. ALLALI fadoua 399. Pr. AMAR Yamama 400. Pr. AMAZOUZI Abdellah 401. Pr. AZIZ Noureddine* 402. Pr. BAHIRI Rachid 403. Pr. BARAKAT Amina 404. Pr. BENHALIMA Hanane 405. Pr. BENHARBIT Mohamed 406. Pr. BENYASS Aatif 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani 408. Pr. BOUKALATA Salwa 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina 412. Pr. HAJJI Leila 413. Pr. HESSISSEN Leila 414. Pr. JIDAL Mohamed* 415. Pr. KARIM Abdelouahed 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* 417. Pr. LAAROUSSI Mohamed 418. Pr. LYACOUBI Mohammed 419. Pr. NIAMANE Radouane* 420. Pr. RAGALA Abdelhak 421. Pr. REGRAGUI Asmaa 422. Pr. SBIHI Souad 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam 424. Pr. ZERAIDI Najia

Chirurgie Réparatrice et Plastique Chirurgie Générale Microbiologie Rhumatologie Néphrologie Ophtalmologie Radiologie Rhumatologie Pédiatrie Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Ophtalmologie Cardiologie Ophtalmologie Radiologie Ophtalmologie Biophysique Microbiologie Cardiologie Pédiatrie Radiologie Ophtalmologie Cardiologie Chirurgie Cardio Vasculaire Parasitologie Rgumatologie Gynécologie Obstétrique Anatomie Pathologique Histo Embryologie Cytogénétique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

425. Pr. ACHEMLAL Lahsen* 426. Pr. AFIFI Yasser 427. Pr. AKJOUJ Said* 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* 430. Pr. BENCHEIKH Razika 431. Pr. BIYI Abdelhamid* 432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine 433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* 434. Pr. CHEIKHAOUI Younes 435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas 436. Pr. DOGHMI Nawal 437. Pr. ESSAMRI Wafaa 438. Pr. FELLAT Ibtissam 439. Pr. FAROUDY Mamoun

Rhumatologie Dermatologie Radiologie Dermatologie Hematologie O.R.L Biophysique Chirurgie – Pédiatrique Chirurgie Cardio-Vasculaire Chirurgie Cardio-Vasculaire Gynécologie Obstétrique Cardiologie Gastro-Entérologie Cardiologie Anesthésie Réanimation

440. Pr. GHADOUANE Mohammed* 441. Pr. HARMOUCHE Hicham 442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* 443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine 444. Pr. JROUNDI Laila 445. Pr. KARMOUNI Tariq 446. Pr. KILI Amina 447. Pr. KISRA Hassan 448. Pr. KISRA Mounir 449. Pr. KHARCHAFI Aziz* 450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* 451. Pr. MANSOURI Hamid* 452. Pr. NAZIH Naoual 453. Pr; OUANASS Abderrazzak 454. Pr. SAFI Soumaya* 455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra 456. Pr. SEFIANI Sana 457. Pr. SOUALHI Mouna 458. Pr. ZAHRAOUI Rachida

Urologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Microbiologie Radiologie Urologie Pédiatrie Psychiatrie Chirurgie – Pédiatrique Médecine Interne Parasitologie Radiothérapie O.R.L Psychiatrie Endocrinologie Psychiatrie Anatomie Pathologique Pneumo-Phtisiologie Pneumo-Phtisiologie

ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS 1. Pr. ALAMI OUHABI Naima 2. Pr. ALAOUI KATIM 3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma 4. Pr. ANSAR M'hammed 5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz 6. Pr. BOURJOUANE Mohamed 7. Pr. DRAOUI Mustapha 8. Pr. EL GUESSABI Lahcen 9. Pr. ETTAIB Abdelkader 10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes 11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed 12. Pr. REDHA Ahlam 13. Pr. TELLAL Saida* 14. Pr. TOUATI Driss 15. Pr. ZELLOU Amina * Enseignants Militaires

Biochimie Pharmacologie Histologie – Embryologie Chimie Organique et Pharmacie Chimique Applications Pharmaceutiques Microbiologie Chimie Analytique Pharmacognosie Zootechnie Pharmacologie Chimie Organique Biochimie Biochimie Pharmacognosie Chimie Organique

Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu’il faut… Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude, l’amour, le respect, la reconnaissance… Aussi, c’est tout simplement que Je dédie cette thèse …

A FEU SA MAJESTE LE ROI

HASSAN II

Que Dieu ait son âme dans son Saint Paradis

A SA MAJESTE LE ROI

MOHAMED VI

Chef suprême et chef d’état major général des forces armées royales. Que dieu le glorifie et préserve son royaume.

A SON ALTESSE ROYALE LE PRINCE HERITIER MOULAY EL HASSAN

Que dieu le garde.

A TOUTE LA FAMILLE ROYALE

A Monsieur le Médecin Général de Brigade ALI

ABROUQ :

Professeur d’oto-rhino-laryngologie. Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales. En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.

A Monsieur le Médecin Colonel Major MOHAMED HACHIM : Professeur de médecine interne. Directeur de l’HMIMV –Rabat.

En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération

A Monsieur le Médecin Colonel Major KHALID LAZRAK : Professeur de Traumatologie Orthopédie. Directeur de L’Hôpital Militaire de Meknès. En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.

A Monsieur le Médecin Colonel Major MOHAMED EL JANATI : Professeur de Chirurgie viscérale. Directeur de L’Hôpital Militaire de Marrakech.

En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.

A Monsieur le Médecin Colonel Major MOHAMED ATMANI : Professeur de réanimation-anesthésie. Directeur de l’E.R.S.S.M et de L’E.R.M.I.M. En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.

A Monsieur le Médecin Lt Colonel AZIZ EL MAHDAOUI : Chef de groupement formation et instruction à l’ERSSM. En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.

A mon très cher père

Tu as été et tu seras toujours un exemple

pour

humaines,

moi

ta

par

tes

persévérance

qualités et

ton

perfectionnisme. Tu m’as appris, le sens du travail, de l’honnêteté et de la responsabilité. Ta

bonté

et

ta

générosité

extrême

sont sans limites. Aucun saurait

mot,

aucune

exprimer

mon

dédicace

ne

respect,

ma

considération et l’amour éternel pour les sacrifices que tu m’as

consenti

pour mon éducation et mon bien être.

Je

souhaite

que

cette

thèse

t’apporte la joie de voir aboutir tes espoirs et j’espère avoir été digne de ta confiance. Puisse Dieu te garder et te procurer santé et longue vie.

A ma merveilleuse mère

Des mots ne pourront jamais exprimer la

profondeur

de

mon

amour

et

mon

affection. A toi maman, je dédie ce travail, que

sans

ton

soutien,

ton

amour,

n’aurait pu voir le jour. Tes grand

prières soutien

ont moral

été

pour

moi

un

au

long

de

mes

études. Veuillez trouver, chère mère, dans ce travail le fruit de ton dévouement et

de

tes

l’expression

sacrifices de

profond amour.

ma

ainsi

gratitude

et

que mon

Puisse malheurs

Dieu de

longue vie.

la

te vie

préserver et

te

des

procurer

A

mes frères : Simohamed et Nabil

A ma sœur Myriem et son petit fils Amine

En témoignage de toute l’affection et des profonds sentiments fraternels que je vous porte et de l’attachement qui nous unit. Je vous souhaite du bonheur et du succès dans toute votre vie.

A mes amis intimes Mohssine, Bagui et sa famille Badr Chalouah et sa future femme Imad Benjelloun et sa fiancée Mohammed Ouahidi et sa famille A tous mes camarades médecins militaires A tous les médecins internes CHU de l'AMIR

Les

mots

ne

sauraient

exprimer

l’entendue de l’affection que j’ai pour vous et ma gratitude. Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé et de réussite.

Je vous souhaite une vie pleine de bonheur, de santé et de prospérité.

A tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis de citer. A tous ceux qui ont participé de près ou de loin à l’élaboration de ce travail.

A tous ceux qui ont pour mission cette pénible tâche de soulager l’être humain et d’essayer de lui procurer le bien-être physique, psychique et social.

Remerciements

A notre maître

et

président de

thèse Monsieur le professeur

M. Bounasse

Professeur de Pédiatrie - l'HMIM V de Rabat-

Nous

vous

reconnaissants vous

nous

sommes du

faites

infiniment

grand

honneur

que

en

acceptant

de

présider le jury de cette thèse. Votre grand savoir, votre dynamisme et votre amabilité ont toujours suscité en nous grande estime.

Veuillez trouver ici, le témoignage de

notre

vive

considération.

gratitude

et

haute

A notre Maître et Rapporteur de thèse Monsieur le Professeur A. Agadar Professeur agrégé de Pédiatrie Chef de service de pédiatrie – HMIM V de Rabat-

Vous nous avez confié ce travail sans aucune

réserve.

Nous

souhaitons

être

digne de cet honneur. Vous nous avez guidés tout au long de notre travail en nous apportant vos précieux et pertinents conseils.

Nous

vous

remercions

pour

votre

patience et votre soutien lors de la réalisation de cette thèse. Veuillez trouver ici l'expression de notre

respectueuse

considération

et

notre profonde admiration pour toutes vos qualités scientifiques et humaines.

A notre maître et juge de thèse Monsieur le professeur M. Bourazza Professeur de Neurologie Chef de service de neurologie -HMIM V de Rabat-

Nous

vous

l’honneur

remercions

que

vous

vivement

nous

faites

de en

acceptant de siéger parmi notre jury de thèse. Puisse ce travail témoigner de ma reconnaissance et de l’estime que je porte à votre personne.

Veuillez

croire

remerciements.

à

nos

sincères

A notre maître et juge de thèse Monsieur le professeur M. Mahi Professeur agrégé de Radiologie- HMIM V de Rabat-

Vous

avez

accepté

de

juger

ce

travail avec une spontanéité et une simplicité émouvante. C’est pour nous un grand honneu r de vous voir siéger parmi le jury d e cette thèse. Nous sincères respect.

tenons

à

vous

remerciements

exprimer et

no s

profond

Nous vous remercions de votre aid e à l’élaboration de ce travail, votre soutien était de grand apport. Veuillez trouver ic i l’expression de nos sincères remerciements.

Plan

Plan

1

Plan Introduction :.......................................................................................................................... 4 Patients et méthodes : ............................................................................................................. 7 Résultats- Observations: ........................................................................................................ 11 Discussion :.............................................................................................................................. 24 I- Définitions ............................................................................................................................ 25 II- Profil épidémiologique ........................................................................................................ 30 III- Profil anatomo-pathologique : ............................................................................................ 34 A- Caractérisation et distribution de la surcharge : .......................................................... 34 B- Neuropathologie......................................................................................................... 37 IV- Données physiologiques : ................................................................................................... 41 1 Structure des sphingolipides( SL), d’Arylsulfatase A et de saposine B .......................... 41 2 Rôles et fonctions des glycosphingolipides (GSL) ........................................................ 46 3 Métabolisme des sphingolipides (SPL) :........................................................................ 47 V- Physiopathologie : ............................................................................................................... 49 VI- Aspects cliniques................................................................................................................ 51 1- Forme infantile tardive................................................................................................. 51 2- Forme juvénile ............................................................................................................. 53 3- Forme de l’adulte ......................................................................................................... 54 4- Pronostic ..................................................................................................................... 55 VII- Bilan paraclinique ............................................................................................................. 57 1- Etude du liquide céphalo-rachidien .............................................................................. 57 2- Electroneuromyogramme ............................................................................................. 57 3- Imagerie par résonance magnétique: ............................................................................ 58 a- Technique ........................................................................................................... 58 b- Myélinisation normale en IRM ............................................................................ 61 c- Variantes de la normale ....................................................................................... 63 d- Stratégie diagnostique ......................................................................................... 64 e- Sémiologie de la leucodystrophie métachromatique en IRM ................................ 65 4- Dosage de l’activité arylsulfatase A ............................................................................ 67 5- Dosage des Sulfatides urinaires ................................................................................... 69 2

Plan 6- Biopsie d’un nerf périphérique ..................................................................................... 70 7- Biologie moléculaire :.................................................................................................. 71 7.1- Gène ARSA ..................................................................................................... 71 a- Définition .................................................................................................. 71 b- Localisation et cartographie ........................................................................ 72 c- Analyse génétique du déficit en ARSA: ...................................................... 72 7.2- LDM due au déficit en saposine B .................................................................... 76 a- Définition; symboles .................................................................................. 76 b- Fonction normale du gène PSAP ................................................................ 77 c- Localisation et structure du gène PSAP....................................................... 77 d- Les variants alléliques ................................................................................ 79 VIII- Diagnostic positif :........................................................................................................... 80 IX- Diagnostic différentiel ........................................................................................................ 81 1- Stade clinique : ............................................................................................................ 81 2- Stade radiologique : ..................................................................................................... 82 3- Stade biochimique : ..................................................................................................... 83 X- Prise en charge: ................................................................................................................... 84 1- Conseil génétique ........................................................................................................ 84 2- Greffe allogénique de moelle osseuse (GMO) .............................................................. 85 3- Enzymopathie substitutive ........................................................................................... 89 4- Thérapie génique ......................................................................................................... 90 5- Prise en charge symptomatique .................................................................................... 91 6- Prise en charge psychologique ..................................................................................... 91 Conclusion .............................................................................................................................. 92 Résumés .................................................................................................................................. 95 Références ............................................................................................................................... 99

3

Introduction

Introduction

4

Introduction

La

Leucodystrophie

métachromatique

(LDM)

est

une

maladie

neurodégénérative d’origine génétique, autosomique récessive caractérisée par un trouble de métabolisme lipidique dans les compartiments lysosomaux des cellules [1].ce trouble est du à un déficit d’une enzyme arylsulfatase A ou, dans des rares cas, par déficit d’une protéine activatrice de l’enzyme appelée SAP-B (sphingolipid activating protein B) ou saposine B. Ce déficit est responsable d’une accumulation des précurseurs lipidiques (sulfatides) dans les différentes cellules notamment au niveau de la substance blanche du système nerveux central et périphérique où elle entraine une démyélinisation progressive donnant un tableau clinique neurologique qui sera installé à des âges différents, d’où la classification de la maladie en 3 formes dont la plus fréquente est la forme infantile tardive décrite par Scholz. Il s’agit d’une maladie rare faisant partie des maladies lysosomales ainsi que les leucodystrophies. Sur le plan neuropathologique, elle est caractérisée par une démyélinisation avec accumulation de granules et d’inclusions métachromatiques reflétant l’accumulation des glycolipides sulfatés (ou sulfatides ou cérébrosides sulfates) au niveau du système nerveux central et périphérique. Chez l’homme cette surcharge peut être marquée dans d’autres tissus, notamment la vésicule biliaire et le rein sans traduction pathologique notable [2]. La maladie a bénéficié du progrès médical de l’imagerie par résonnance magnétique capable d’évoquer le diagnostic chez des sujets suspects, ainsi que le développement de la biologie moléculaire capable de détecter les mutations responsables de la maladie ,de dépister les sujets hétérozygotes dans une famille de LDM et faire le diagnostic prénatal qui reste un moyen pour éviter le 5

Introduction

développement de la maladie. Cependant, des projets thérapeutiques sont prometteurs et consistent à une enzymothérapie substitutive, une thérapie génique ainsi que la classique greffe de moelle osseux. Dans ce travail, on va détailler dans une première partie des obsrevations cliniques de 4 cas de leucodystrophie métachromatique de familles marocaines ayant tous une forme infantile tardive dont un présente le type de LDM avec déficit de l’activateur saposine B décrit comme le 11eme cas dans la littérature . Dans un second temps et d’après une revue de la littérature, on va : · Analyser le profil épidémiologique de la maladie. · Décrire les aspects anatomopathologiques caractéristiques de la maladie, ainsi qu’une étude biochimique du métabolisme des sphingolipides et leurs rôles et fonctions. · Décrire les aspects cliniques de différentes formes, leur évolution et leur pronostic · Détailler les différents examens complémentaires aidant, faisant évoquer, ou confirmant le diagnostic de LDM notamment l’IRM, les dosages biochimiques et la biologie moléculaire avec description des gènes, leurs localisations, les différentes mutations responsables de la maladie. · Enfin, on va décrire les différentes modalités thérapeutiques avec actualisation des résultats des différents projets tout en insistant sur l’intérêt du conseil génétique et le diagnostic prénatal dans notre contexte social.

6

Patients et méthodes


7


A- Patients : Dans ce travail rétrospectif mené sur une période de 4 ans, entre janvier 2007 et janvier 2010, nous rapportons les principales données cliniques et paracliniques d’une série de 4 cas de forme infantile de leucodystrophie métachromatique colligés au Service de Pédiatrie de l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohamed V de Rabat. Le diagnostic a été retenu pour 3 cas sur l’association d’un tableau clinique de régression psychomotrice, des signes radiologiques évocateurs à l’IRM cérébrale, et un dosage biochimique de l’arylsulfatase A montrant un déficit en cette enzyme. Pour le 4ème cas on a eu recours en plus de ces données à la biologie moléculaire pour objectiver le déficit en activateur d’enzyme «saposine B». B- Méthodes : L’étude de nos patients a été basée d’une part sur une analyse clinique précise, et d’autre part, sur la réalisation d’un bilan paraclinique fait principalement

d’une

étude

du

liquide

céphalo-rachidien,

un

éléctroneuromyogramme, une imagerie cérébrale par résonnance magnétique, un dosage biochimique d’arylsulfatase A ainsi qu’un dosage de sulfatides urinaires avec analyse génétique dans un seul cas. Du point de vue clinique, l’interrogatoire a précisé l’identité du patient, l’âge, le sexe, l’origine, la consanguinité, les cas familiaux similaires, le développement psycho-moteur ainsi que les signes révélateurs ayant motivé la consultation.

8


A l’examen clinique nous avons recherché : - La présence des signes neurologiques en rapport avec la régression psychomotrice notamment, les troubles de la marche, la tenue de la position debout et assise ainsi que la tenue de la tête. La présence de troubles de langage, des crises convulsives, de l’hypotonie musculaire, d’un syndrome extrapyramidal, et d’une organomégalie. - L’absence de signes en rapport avec un syndrome dysmorphique, - L’absence d’un syndrome tumoral : notamment, une hépatomégalie et une splénomégalie. - Des signes en rapport avec les complications de décubitus : infections pulmonaires, déformations articulaires… Sur le plan paraclinique, nos patients ont bénéficié d’une série d’explorations biologiques et radiologiques : - Tous les malades ont eu un bilan initial fait d’étude biochimique du liquide

céphalo-rachidien,

une

étude

neurophysiologique

par

éléctroneuromyogramme et une imagerie cérébrale par résonnance magnétique. - Les malades ont bénéficié secondairement d’un dosage biochimique d’arylsulfatase A pour démontrer le déficit héréditaire en cette enzyme. Ce dosage est fait dans un laboratoire à l’étranger. - Dans un seul cas où le taux d’arylsulfatase A était normal, un dosage de sulfatides urinaires avec étude par biologie moléculaire a été faite pour montrer la mutation génétique responsable d’un déficit en activateur «saposine B». l’étude génétique pour les autres cas n’est pas faite pour 9


les patients ainsi que les autres membres de la famille dans le cadre du conseil génétique et le diagnostic des hétérozygotes pour des raisons socio-économiques. - D’autres explorations biologiques et radiologiques ont été réalisées en fonction du contexte clinique : Hémogramme, bilan d’hémostase, CRP, recherche de lactates dans le sang, radios pulmonaires…

10

Résultats: Observations

Résultats : Observations

11


Observation n°1 Enfant de 25 mois, de sexe masculin hospitalisé en Mai 2007 pour régression psychomotrice. Il est né de parents consanguins, originaire de la région d’Azilal et habitant Benguerir.c’est le dernier d’une fraterie de trois avec un frère et une sœur en bon état de santé. Il n’y a pas de cas similaires dans la famille. La grossesse de l’enfant s’est déroulée normalement de même que l’accouchement par voie basse avec un score d’Apgar à 10/10, un poids à 3,3 Kg et un périmètre crânien non précisé. Le développement psychomoteur était satisfaisant selon la famille avant l’apparition des symptômes. Depuis l’âge de 16 mois il a présenté de façon rapidement progressive une régression des acquisitions psychomotrices : Il ne tient plus la position debout, ne s’assoie plus et il a perdu la capacité à tenir sa tête.une hypotonie axiale avec rigidité des membres inferieurs se sont installés avec perte de la fonction de langage. Il n’y avait pas de notion de convulsions ou de myoclonies. L’examen clinique trouvait un poids, une taille, un périmètre crânien corrects pour son âge, une hypertonie spastique aux membres inferieurs avec des reflexes ostéotendineux exagérés, un signe de Babinski présent, une hypotonie axiale. La poursuite oculaire est saccadée sans paralysie occulo-motrice. Il n’y avait pas de dysmorphie ou de viscéromégalie. Le reste de l’examen clinique était sans particularités y compris un examen ophtalmologique complet. Sur le plan paraclinique, l’examen du liquide céphalo-rachidien trouvait une hyper protéinorrachie à 1,49gIL. L’éléctroneuromyogramme a montré une diminution des vitesses de conduction nerveuses. 12


L’imagerie par résonnance magnétique a objectivé des anomalies de signal de la substance blanche paraventriculaire et des structures semi ovales de façon bilatérale et symétrique. Ces anomalies de signal intéressent également le corps calleux dans sa globalité (figures 1,2). Le profil clinique et les signes radiologiques évoquent fortement une leucodystrophie métachromatique. Un dosage biochimique de l’arylsulfatase A est demandé montrant un taux diminué (11 unités). On a retenu le diagnostic de LDM par déficit en arylsulfatase A. La prise en charge s’est basée sur une rééducation fonctionnelle du patient, un suivi au centre de santé, un conseil génétique des parents en leur montrant les risques d’éventuelles nouvelles naissances pathologiques. L’évolution du malade reste inconnue.

13


Figure 1 : Imagerie par résonnance magnétique, coupe axiale, Hypersignal T2 en paraventriculaire et des centres semi-ovales Bilatéral et symétrique.

14


Figure 2 : imagerie par résonnance magnétique, coupe coronale, Anomalie de la substance blanche périventriculaire.

15


Observation n°2 Nourrisson de 16 mois de sexe féminin, hospitalisé en Décembre 2007, 3ème d’une fratrie de 3 biens portants, sa famille est originaire de la région de Ouazzane avec des parents consanguins (consanguinité 2ème degré). Elle est issue d’une grossesse suivie au centre de santé menée à terme avec accouchement médicalisé sans notion de souffrance fœtale néonatale. Sa maman a constaté, après un développement psychomoteur assez satisfaisant avec tenue de la tête à 4 mois et une positon assise sans appui à 7 mois, une apparition d’une hypotonie généralisée à partir de l’âge de 10 mois avec absence de la marche et de la position debout. L’examen clinique trouve une taille et un poids corrects et un périmètre crânien à -1 déviation standard. Une hypotonie généralisée à prédominance axiale, des reflexes ostéo-tendineux abolis avec un examen ophtalmologique normal. Sur le plan pulmonaire on a objectivé une pneumopathie aigue par la constatation de râles ronflants dans un contexte fébrile confirmée sur la radio.il n’y avait pas de viscéromégalie à l’examen abdominal. Sur le plan paraclinique l’étude du liquide cérébro-spinal a montré un taux de protéines à (1,05 g/l), le taux de lactates dans le sang était normal. L’ENMG a montré une discrète diminution des vitesses de conduction nerveuse avec conservation des amplitudes des potentiels moteurs et sensitifs. L’IRM cérébrale a montré des hyposignaux en Sp T1 et des hypersignaux en Sp T2 intéressant la quasi-totalité de la substance blanche paraventriculaire et sous corticale de façon bilatérale et symétrique et épargnant la substance blanche capsulaire (figures 3,4). Ceci a permis d’évoquer la LDM confirmée par le dosage de l’arylsulfatase A qui était à un taux de 19 unités. Le patient a bénéficié d’un traitement de la pneumopathie, une rééducation fonctionnelle avec bonne évolution sur le plan pulmonaire. L’évolution à long terme est non précisée.

16


Figure 3 : Imagerie par résonance magnétique encéphalique, coupe axiale, séquence T2: hypersignal T2 de la substance blanche hémisphérique de façon bilatérale et quasiment symétrique épargnant les fibres en U.

Figure 4 : IRM, coupe coronale, séquence FLAIR : hypersignal T2 de la substance blanche bilatérale et symétrique.

17


Observation n°3 : Il s’agit d’une fillette de 27 mois, hospitalisée en juillet 2008, dernière d’une fratrie de 3 enfants, admise pour troubles de la marche. Les parents sont consanguins de 1 ère degré et les deux frères sont bien portants. Dans les antécédents, on note un cousin germain de 4 ans suivi pour une affection neurologique non précisée. La fillette est née à terme avec une bonne adaptation à la vie extra-utérine. Elle a eu un bon développement psycho-moteur avec acquisition de la marche et du langage à l’âge de 12 mois environ. Son histoire remonte à 7 mois avant l’admission par une perte progressive de la marche. Ensuite, elle a perdu la manipulation des objets par la main. Elle est devenue dysarthrique puis a perdu le langage. Elle a déjà présenté des crises toniques généralisées (2 épisodes). A l’examen clinique, elle a un poids normal pour son âge, la taille et le périmètre crânien étaient corrects. Sa marche était ataxique avec des chutes. On a noté une hypotonie axiale associée à une hypertonie spastique modérée prédominante aux membres inférieurs. Les reflexes ostéotendineux étaient absents aux membres inférieurs et diminués aux membres supérieurs. Le signe de Babinski était positif. La poursuite occulaire était normale.on n’a pas noté de viscéromégalie à l’examen abdominal ou un syndrome dysmorphique. Le reste de l’examen était sans particularités. Le bilan paraclinique réalisé a montré sur une étude du liquide cérébro-spinal une hyperprotéinorrachie à 1,12g/l. l’éléctroneuromyogramme a montré une diminution des vitesses de conduction avec des latences allongées témoignant d’une neuropathie peripherique.une scanner cérébral fait en externe a montré des plages hypodenses de la substance blanche (figure 5). L’imagerie par résonnance magnétique a objectivé des anomalies de la substance blanche 18


diffuse bilatérale et grossièrement symétrique épargnant les fibres en U. le diagnostic de leucodystrophie métachromatique a été confirmé par le dosage de l’arylsulfatase A qui était éffondrée (˂5 UI). Cette patiente a bénéficié d’un traitement symptomatique avec évolution au long cours non précisée.

Figure 5 : Tomodensitométrie cérébrale, coupe axiale: plages hypodenses de la substance blanche.

19


Observation n°4: Une fille de deux ans, unique de parents consanguins, hospitalisé en Décembre 2008, issue d’une grossesse suivie, menée à terme, accouchement par voie basse, avec une bonne adaptation à la vie extra-utérine. Son développement psychomoteur était normal jusqu’à l’âge de 14 mois ou elle a présenté une régression psychomotrice progressive faite initialement de troubles de la marche à type de chutes fréquentes puis la marche et la station debout sont devenus impossibles, une dégradation progressive de la motricité volontaire et du langage a été constaté avec apparition d’une épilepsie à type de myoclonies. L’examen clinique trouve un enfant grabataire, présentant une paraplégie avec hypotonie. Les réflexes ostéo-tendineux sont diminués et la sensibilité est conservée. Le reste de l’examen somatique est sans particularité. L’étude de liquide céphalo-rachidien montre une hyperprotéinorachie à 1,16 g/l. L’électroencéphalogramme montre un discret ralentissement de l’activité de fond avec anomalies irritatives bi hémisphériques. Une neuropathie périphérique démyélinisante a été mise en évidence à l’ENMG. Le scanner cérébral montre une accentuation généralisée de l’hypodensité de la substance blanche. L’IRM cérébrale montre des anomalies de signal de la substance blanche étendues bihémisphérique symétrique, hypo intense en Sp T1, hyper intense en Sp T2. La présentation clinique et l’aspect radiologique évoquent fortement le diagnostic de leucodystrophie métachromatique. Le dosage de l’arylsulfatase A 20


était

normal,

l’étude

par

chromatographie

en

couche

mince

des

glycosphingolipides du sédiment urinaire a démontré une excrétion massive de sulfatides, de dihexosylcéramide-sulfate, de globotriaosylcéramide et de dihexosylcéramide. Ce profil hautement pathologique est pratiquement pathognomonique de leucodystrophie métachromatique par déficit en activateur saposine B. Le diagnostic a été confirmé par la biologie moléculaire qui a mis en évidence la mutation IVS+1 G>A, apparemment à l’état homozygote. La patiente a été mise sous traitement symptomatique comportant 2 antiépileptiques avec kinésithérapie. Les parents se sont informés sur le risque d’avoir un autre enfant malade qui est de 25% et la possibilité de faire éventuellement un diagnostic prénatal. L’évolution ultérieure est inconnue.

21


Tableau récapitulatif : Les données cliniques et paracliniques des patients sont récapitulées dans le tableau suivant :

Type de LDM Forme clinique Age d’admission Sexe Origine Consanguinité parentale

Patient n°1 Déficit arylsulfatase A Infantile 25 mois Masculin Azilal Oui

Patient n°2 Déficit arylsulfatase A infantile 16 mois féminin ouazzane Oui ème (2 degré)

Patien n°3 Deficit arylsulfatase A Infantile 27mois Féminin Taza Oui ère (1 degré) cousin de 4 ans avec atteinte neurologique

Patient n°4 Déficit en saposine B Infantile 24 mois Féminin Oui (1ère degré)

Cas similaires dans la famille

Non

Non

Fraterie

1 frère sain 1 sœur saine

2 soeurs saines

2 frères sains

Unique

Non

Non

Non

Non

16 mois

10 mois

20 mois

14 mois

Oui

Oui

Oui

Oui

Non

Non

Oui (2 épisodes)

Myoclonies

Oui

-

Oui

Oui

Souffrance néonatale Age d’apparition des symptomes Régression psychomotrice Crises d’épilepsie Trouble de language

Abolis+ Bibinski négatif

Hypotonie axiale et hypertonie des membres Abolis+ Babinski positif

Diminués +Babinski négatif

Non

Non

Non

Non

Non

Non

Non

Non

-

Pneumopathie

-

-

Normal

Normal

Normal

Normal

1,49 g/l

1,05 g/l

1,12g/l

1,16 g/l

Tonus musculaire

Hypotonie axiale et rigidité des membres

Hypotonie généralisée

ROT

Exagérés+ Babinski positif

Syndrome dysmorphique Viscéromégalie Autres complications Examen ophtalmologique Protéines dans LCR

Non

22

Hypotonie généralisée

Résultats: Observations Patient n°1 ENMG

Diminution de vitesses de conduction

EEG

-

TDM cérébrale

Patient n°2 Discrète diminution des vitesses de conduction

Patien n°3 Neuropathie (dimunition des vitesses de conduction)

-

-

Ralentissement activité de fond

-

Plages hypodenses de la substance blanche

Accentuation de l’hypodensité de SB

Anomalies du signal de la SB périventriculaire épargnant les fibres en U

Anomalies diffuses de la SB en hyposignal SpT1 et hypersignal Sp T2

Diminué (5 UI)

Normal (65ui)) Présents

-

Diminué (11UI)

Hyposignal T1 et hypersignal T2 de la quasitotalité de la SB bilatéral et symétrique épagnant la SB capsulaire Diminué (19UI)

-

-

-

biologie moléculaire

Non faite

Non faite

Non faite

Traitement Evolution

Symptomatique Inconnue

symptomatique inconnue

Symptomatique Inconnue

IRM cérébrale

Arylsulfatase A Sulfatides urinaires

Anomalie du signal de la SB paraventriculaire et des centres semi ovales bilatrale et symetrique

23

Patient n°4 Neuropathie démyélinisante

Oui : mutation gène saposine B(IVS+G>A) symptomatique inconnue

Discussion

Discussion

24

Discussion

I- Définitions: La leucodystrophie métachromatique s’inscrit dans le registre de différents classes de maladies : Elle fait partie des maladies lysosomales et des leucodystrophies. Elle

s’intègre

aussi

dans

les

maladies

métaboliques

appelées

neurolipidoses, sphingolipidoses, cérébrosidoses. .. Elle s’est distinguée des autres leucodystrophies par son caractère histopathologique ; d’où la nommination ‘leucodystrophie métachromatique’ Avant d’aborder le sujet de la maladie, il est essentiel de définir quelques concepts liés à cette pathologie : 1 Maladies lysosomales [3] : Les

maladies

lysosomales

sont

des

affections

génétiques

rares,

caractérisées par l’accumulation progressive de composés normalement éliminés au sein des lysosomes. L’anomalie génétique responsable de cette accumulation concerne le plus souvent une enzyme lysosomale, parfois une protéine membranaire, un récepteur intracellulaire ou une protéine activatrice. Environ 40 maladies lysosomales différentes ont été identifiées à ce jour. Les maladies lysosomales sont classées en 3 types : a- les leucodystrophies · Leucodystrophie métachromatique. · Maladie de Krabbe.

25

Discussion

· Maladie de Salla . b- les maladies neurodégénératives ou à début psychiatrique · Gangliosidoses à GM1 et GM2. · Maladie de Niemann Pick de type C. · Sialidose de type 1. · Céroïde-lipofuscinoses. · Mucopolysaccharidose de type 3. c- les maladies multisystémiques : · Maladie de Gaucher. · Maladie de fabry, α et mannosidoses. · Maladie de Niemann Pick de type B. · Fucosidose. · Maladie de Schindler/Kanzaki. · Mucopolysaccharidoses de type 1 et 2. En général, l’âge de début et la sévérité des signes cliniques sont corrélés à L’activité résiduelle de l’enzyme ou de la protéine mutée. En effet, si les maladies lysosomales touchent le plus souvent l’enfant et sont généralement graves, souvent létales, il existe des formes d’évolution plus lente chez l’adolescent et l’adulte.

26

Discussion

Leur pronostic a été bouleversé par les progrès thérapeutiques réalisés. L’enzymothérapie est actuellement disponible pour la maladie de Gaucher, la maladie de Fabry, les mucopolysaccharidoses des types 1, 2 et 6, et la maladie de Pompe. Elle est à l’essai pour la leucodystrophie métachromatique et la maladie de Niemann Pick de type B. Enfin, de nouveaux traitements dont le principe repose sur l’inhibition de synthèse du substrat ou l’utilisation de molécules chaperonnes ont fait leur apparition ou sont à l’essai. 2 Leucodystrophies (LD) [4]: Le terme de leucodystrophies désigne, en pratique clinique, des affections génétiques diverses dont le point commun est une atteinte de la myéline du système nerveux central. Les progrès des techniques diagnostiques, que ce soit en imagerie, en biochimie ou en génétique ont permis de dénombrer un nombre croissant de leucodystrophies. Bien qu'elles débutent le plus souvent dans l'enfance, la plupart de ces maladies ont des formes cliniques plus insidieuses qui peuvent se révéler à l'âge adulte. Les leucodystrophies peuvent être classées en différentes catégories : · les leucodystrophies du groupe des maladies peroxysomales : − L'adrénoleucodystrophie (ALD). − L’adrénomyéloneuropathie (AMN). − La maladie de Refsum adulte. − Les maladies du spectre Zellweger, aussi connues comme maladies avec défaut de formation des peroxysomes, c'est-à-dire : · Le syndrome de Zellweger 27

Discussion

· L'adrénoleucodystrophie néonatale. · La maladie de Refsum infantile. · LD du groupe des maladies lysosomales : ·

La leucodystrophie métachromatique (ou LDM)

·

La maladie de Krabbe.

· LD de type cavitaire : ·

La maladie d'Alexander.

·

La maladie de Canavan.

·

Le syndrome CACH.

·

La leucodystrophie mégalencéphalique avec kystes subcorticaux (ou MLC)

· LD hypomyélinisantes : ·

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher (ou PMD)

·

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher-like

·

La paraplégie spastique 2

·

L'hypomyélinisation et cataracte congénitale (ou HCC)

· LD non classées ou indéterminées : Regroupent des maladies pour lesquelles le gène responsable n'est pas encore identifié ou est en cours d'identification.

28

Discussion

3 La métachromasie : Selon le larousse medical La métachromasie consiste à obtenir un changement de coloration d'un colorant cationique généralement bleu (bleu de toluidine, azur A, etc.) ; ce colorant est fixé sur des substrats de poids moléculaires élevés portant des charges électriques opposées (anioniques) à leur surface : les mucopolysaccharides acides, des acides nucléiques et les rares lipides acides (sufatides). Ces derniers caractérisent la LDM. Dans la LDM, le composant sulfate des sulfatides accumulés dans les cellules est responsable de la métachromasie. Cette métachromasie se traduit par la transformation de la coloration bleue initiale des colorants acides (bleu de toluidine, crésyl violet) en rouge pourpre (système nerveux central) ou en une palette allant du jaune au brun (système nerveux périphérique et rein). Ce caractère histologique a pu distinguer la leucodystrophie métachromatique des autres leucodystrophies.

29

Discussion

II- Aspects épidémiologiques : Si on a décrit que quelques cas de leucodystrophie métachromatique par déficit en saposine B dans le monde (11 cas jusqu’à ce jour à notre connaissance y compris notre cas d’étude) [5], la leucodystrophie métachromatique par déficit en arylsulfatase A est considérée elle aussi parmi les maladies rares. De ce fait pas beaucoup d’études épidémiologiques ont été établies sur la maladie. Par ailleurs, Heim et coll. en 1997 [6] et grâce à une enquête des départements de pédiatrie, de neurologie et de neuropathologie en Allemagne, ont calculé l'incidence de toutes les principales formes de leucodystrophie. Les diagnostics acceptés sont ceux uniquement basés sur des tests biochimiques spécifiques en liaison avec des résultats typiques et / ou une implication de la substance blanche a été prouvée par imagerie. Conformément à ces critères stricts, 617 cas de leucodystrophie ont été trouvés (incidence de toutes les formes: 2.0/100, 000). Une incidence minimale a été estimée à − 0.8/100 000 pour l'adrénoleucodystrophie /adrénomyéloneuropathie (ALD / AMN). − 0.6/100, 000 pour la leucodystrophie métachromatique (MLD). − 0.6/100, 000 pour la maladie de Krabbe. Une proportion considérable des leucodystrophies ne pouvaient être classés en dépit des procédures adéquates de diagnostic dans les centres expérimentés. En Turquie l’incidence a été estimé à 1.45/100.000 naissances [7] Un recensement des cas par l’association européenne des leucodystrophies en 2008 a montré un nombre de 119 cas de LDM en France. [8] (Voir tableau 2). 30

Discussion

Au Maroc, il n’y a pas de données épidémiologiques sur les maladies lysosomales globalement, et sur la leucodystrophie métachromatique de façon particulière.

Tableau 2 : Nombre de cas e cas de leucodystrophies recensés par ELA au 25/09/2008 : Seuls sont comptabilisés les malades dont la pathologie a été clairement identifiée comme une leucodystrophie et qui ont eu connaissance de l'existence d'ELA France Belgique Espagne Lux Suisse Adrénoleucodystrophie (ALD)

182

13

Adrénomyéloneuropathie (AMN)

98

2

Leucodystrophie métachromatique (MLD)

119

11

1

Maladie de PelizaeusMerzbacher (PMD)

58

3

2

Leucodystrophies d'origine indéterminée (LDI)

155

7

3

Syndrome CACH

15

Maladie d'Alexander

15

Maladie de Krabbe

21

2

Maladie de Canavan

7

1

Syndrome de Zellweger

2

Maladie de Refsum

8

Défaut ou retard de Myéline

19

Syndrome Aicardi-Goutières

9

TOTAL

708

5

Reste du TOTAL Monde 6

206

2

102

2

5

138

1

1

3

68

1

3

10

179

2

18

2

2

19

2

3

29

1 1 1

9 1

3 8

2

21 9

71

13

31

3

10

Discussion

Selon l’institut national américain des maladies neurologiques , la fréquence de MLD est estimé être 1 pour 40,000 personnes dans les USA. Il n’ya pas de différence identifié sur la base de race, sexe, ou origine ethnique [9] (tableau 3). Par ailleurs l’incidence de la maladie pourrait être élevée chez certaines ethnies comme le cas des juifs Habbanites (familles juives venant de la région de yemen) dont l’incidence de LDM est de l’ordre de 1 pour 75 naissances [10]. Sur le plan national le profil épidémiologique de la maladie reste inconnu. On estime que la maladie est sous diagnostiquée vu le nombre important des mariages consanguins dans notre pays, la méconnaissance de la pathologie par les médecins et la non disponibilité et l’accessibilité des moyens de diagnostic.

32

Discussion Tableau 3 : Prévalence des leucodystrophies aux USA selon “ National Institute of Neurological Disorders and Stroke. (March 4, 2004)”

Maladie

Estimation de Estimation Prévalence

aux USA

Statistiques utilisées pour Calcul

approx 1 pour 20,000 ou Adrénoleucodystrophie

0.00% ou 13,600

1 pour 20,000 personnes souffre 13,599

personnes aux

d’adrenoleukodystrophie liée à l’X, (Genetics Home reference website)

USA Maladie d’alexander

N/A

N/A

Rare

Syndrome d’alexander

N/A

N/A

Rare

approx 1 pour

1 per 6,400 - 13,500 people of

6,400 ou 0.02% Maladie de canavan

ou 42,500

42,500

personnes aux

infantile Maladie de krabbe Leucodystrophie métachrmatique

from Canavan disease, Genetics Home Reference website

USA Maladie de refsum

Ashkenazi Jewish heritage suffer

N/A

N/A

Pas d’information

N/A

N/A

Rare

N/A

Pas d’information

Approx 1 pour 40.000 personnes

33

Discussion

III- Aspects Anatomopathologiques :[2][11] La leucodystrophie métachromatique (LDM) s’est différenciée rapidement des autres sphingolipidoses à l’examen ultrastructural, par la mise en évidence de dépôts lipidiques caractéristiques répondant aux granules métachromatiques observés en microscopie optique. Les premiers travaux ultrastructuraux (par Gruner 1960 ,Webster 1962,1963 ; Aurebeck et coll. 1964) ont décrit dans le nerf nerveux périphérique, la substance blanche cérébrale et le rein, des amas lipidiques de structure plus ou moins élaborée mais d’aspect particulier permettant d’évoquer le diagnostic de la maladie sur matériel biopsique. Par la suite, Grégoire (1964) a identifié, à coté des amas lipidiques déjà connus, des dépôts lamellés hautement organisé, de type prismatique, donnant un cachet ultrastructural spécifique à la sulfatidose. 1. Caractérisation et distribution de la surcharge : Les cellules surchargées sont PAS positives et soudanophiles (du à l’accumulation des cérébrosides sulfate). Leur composant sulfate est responsable de la métachromasie sur les coupes congelées et non paraffinées, et de la coloration par le bleu alcian. La métachromasie est la transformation de la coloration bleue initiale des colorants acides (bleu de toluidine, crésyl violet) en rouge pourpre (système nerveux central) ou en une palette allant du jaune au brun (système nerveux périphérique et rein).

34

Discussion

Les granules métachromatiques (figure 6) sont des dépôts intra et extracellulaires de 20-30 mm, qui sont liés par une membrane unique et associées à la phosphatase acide suggestive d'une origine lysosomale. Ils donnent également une biréfringence verte en lumière polarisée. Les zones endommagées contiennent beaucoup plus de granules métachromatiques que la substance blanche intacte La surcharge implique : − dans le système nerveux central, les neurones de structures caudales (astrocytes, oligodendrocytes) et les macrophages dans la substance blanche démyélinisée ; − dans le système nerveux périphérique, les neurones des ganglions sensitifs rachidiens, plus rarement ceux des plexus ganglionnaires digestifs, les cellules de Schwann, les macrophages des nerfs périphériques, les cellules ganglionnaires de la rétine − dans les autres organes : les macrophages tissulaires mais pas ceux de la moelle osseuse, l’épithélium biliaire hépatique, les cellules médullaires de la surrénale, les cellules des îlots de Langerhans pancréatiques et celles des glandes parotides.

35

Discussion

Figure 6: Microscopie optique d’un nerf périphérique : dépôts métachromatiques

En ultrastructure (microscopie électronique), Il existe trois grands types d'inclusions. § L’inclusion prismatique: Se compose de disques empilés avec un aspect de chevrons dans un plan et une structure alvéolaire hexagonale dans un autre. § Inclusion Tuffeau: Se compose de lamelles concentriques et radiaires dans une matrice granulaire ressemblant à un calcaire volcanique. § Les organismes Zebra (ou Zebra bodies): Sous microscope électronique, ils sont liés par une unique membrane, concentriques ou lamellés avec une périodicité de 5,6 à 5,8 nm. Peuvent également être vu dans d’autres maladies de surcharge comme la maladie de Tay-Sachs,

maladie

de

mucopolysaccharidoses (figure 7). 36

Farber,

mucolipidoses

et

Discussion

Figure 7 : Microscopie éléctronique: inclusions prismatiques en chevrons dans une astrocyte (Bar 5 100 nm)

2. Neuropathologie : a. Système nerveux central : Le cerveau est le plus souvent d’aspect extérieur normal, mais il peut exister une discrète atrophie. À la coupe, la substance blanche est plus sévèrement touchée que la matière grise. Elle est ferme et a un aspect crayeux signant l’atteinte de la myéline, qui est d’autant plus marquée que la forme clinique est précoce, mais qui épargne les fibres en U.

37

Discussion

Le ruban cortical est d’aspect normal. Il existe une démyélinisation télencéphalique et cérébelleuse, associée à la présence de nombreux macrophages et d’une gliose réactive. Les macrophages sont le siège de la surcharge; ils sont répartis diffusément, sans regroupement en amas périvasculaires ni en cellules multinucléées (infiltrats inflammatoires) Les neurones corticaux sont en nombre normal, sans surcharge en microscopie optique ni en ultrastructure. En revanche, la surcharge est optiquement présente dans les neurones des ganglions de la base, du noyau dentelé et de certains noyaux du tronc cérébral. Dans le cervelet, il existe une atrophie corticale avec perte des cellules de Purkinje. La démyélinisation dans le tronc cérébral et la moelle épinière est importante dans les cas de LDM infantile, beaucoup moins évidentes dans les cas de LDM juvénile et peut être absente dans des cas de LDM de l'adulte. b. Système nerveux périphérique Le nerf périphérique est toujours impliqué. Il ya une réduction dans les fibres myélinisées avec une démyélinisation segmentaire (figure7). Une modification hypertrophique (en bulbe d’onions) peut se voir dans les cas prolongés. La réduction de fibres est moins évidente dans les formes juvénile et de l’adulte.

38

Discussion

Figure 8: nerf périphérique en microscopie optique : Absence de myéline sauf au niveau des fibres sous-corticales

Les granules métachromatique sont de 0.5 à 1 microns peuvent être vu dans la région périnucléaire du cytoplasme des cellules de Schwann et dans les macrophages En ultrastructure, il existe des zones où la compaction de la myéline est lâche avec perte de la périodicité. c. Pathologie extracérébrale Macroscopiquement, la seule anomalie retrouvée est une papillomatose de la vésicule biliaire qui, histologiquement, est associée à une surcharge des cellules épithéliales et des macrophages du stroma biliaire. Dans le foie, on note une surcharge dans les sinusoïdes (cellules de Kupffer) et dans l’épithélium des canaux biliaires. 39

Discussion

La surcharge métachromatique est également identifiée dans l’épithélium tubulaire rénal et dans le sédiment urinaire. Enfin, du fait de la surcharge des macrophages, la surcharge tissulaire est diffuse. La surcharge cellulaire n’est pas présente dans la moelle osseuse ou le sang périphérique. d. Pathologie fœtale : Il n’existe pas de dépôt s visibles dans le cerveau malgré une augmentation du taux des sulfatides, en revanche il est identifiable dans le rein (système tubulaire).

40

Discussion

VI Données physiologiques: La leucodystrophie métachromatique traduit sur le plan moléculaire un défaut de métabolisme des sphingolipides (SPL) plus marqué au niveau des cellules du système nerveux central et périphérique (oligodendrocytes, cellule de Schwann) et qui se traduit par une surcharge de sulfatides (variétés de sphingolipides) dans les cellules. Le métabolisme des sphingolipides est complexe et connait de multiples mécanismes intriqués.les déficits d’enzymes impliquées dans ce métabolisme sont responsables de plusieurs pathologies dites maladies de surcharge ou maladies lysosmales de type sphingolipidoses. Le rôle des SPL dans l’homéostasie cellulaire explique qu’ils soient l’objet d’un nombre sans cesse croissant d’études effectuées dans des disciplines médicales et scientifiques. 1 Structure des sphingolipides( SL), d’Arylsulfatase A et de saposine B:[12 ] a- Les sphingolipides (SPL) Appartiennent à une classe de lipides structurant les membranes des cellules eucaryotes et trouvées dans plusieurs organismes y compris les mammifères. Certaines sont ubiquitaires, d’autres sont potentiellement abondants dans certains tissus. Du fait de leur fonction énigmatique, ils furent nommés ainsi par J.L.W. Thudichum en référence au sphinx de la mythologie grecque. (Figure 9)

41

Discussion

Figure 9: Structure des principaux sphingolipides

· Glycosphingolipides (GSL): ce sont des sphingolipides ayant une partie glucidique. Il y a 2 grands groupes : GSL neutres (sans charge) et GSL acides (à charge négative). -GSL neutres (cérébrosides): Il y en a 2 types.Une molécule de glucose ou galactose s’ajoute sur la molécule de céramide (structure de base des sphingolipides) au niveau du carbone 1. Celle avec du glucose c’est le glucosyl céramide ou gluco cérébroside. Celle avec du galactose (avec liaison osidique) est le galactosyl céramide ou galactose cérébroside. Il y’en a plusieurs molécules selon la variation de l’acide gras. Les groupes sanguins sont des GSL neutres mais au lieu d’avoir une molécule d’ose, il y a une chaîne polyosidiques différentes selon l’antigène A, O ou B. 42

Discussion

-GSL acides : parce que sont sulfatés ou comportent de l’acide organique : · Gangliosides : Les sucres sont dérivés toujours à partir du carbone 1. On peut avoir un nombre variable de motifs glucidiques: On voit la succession glucose, galactose, N acétyl galactosamine, galactose. Il y a différentes variétés de gangliosides : GM1 (l’ensemble de ce polyoside), GM2(3 motifs glucidiques), GM3 (le plus court ). On appel ces molécules GM1, GM2, GM3 : des sialogangliosides parce qu’ils comportent une molécule d’acide scialique (nom scientifique est N acétyl neuraminique). · Sulfatides : Sont des esters sulfates des cérébrosides précédents. Des enzymes sulfatent le groupement hydroxyl porté par le carbone 3 du galactose donc on part du galactocérébroside pour passer au sulfo galactocérébroside et là c’est la forme protonné. La forme déprotonnée donne une charge négative donc molécule acide. La dégradation de ces molécules se fait par un enzyme lysosomal appelé arylsulfatase A(ou ARSA ou ASA) en présence d’une protéine activatrice appelée SAP-B ou saposine B (voir schéma de métabolisme des SPL (III.4.1.3)) b- L’Arylsulfatase A [13]: Une protéine de 507 acides aminés, de 53588 Da. Sa structure cristalline à 2,1 Angstrom de résolution est déterminé en 1998. Le noyau de l'enzyme se compose de 2 feuillets bêta-plissée, liés par des liaisons hydrogène plusieurs et 1 pont disulfure. La grande feuille centrale bétaplissée est associée à plusieurs hélices de chaque côté, qui ressemble à de la phosphatase alcaline bactérienne. La structure quaternaire de ARSA est fortement dépendante du pH et oscille entre 2 états: à pH neutre, elle est 43

Discussion

principalement dimérique, et à pH acide lysosomale, elle est principalement un homo-octamère, composé de 4 dimères disposés dans une structure en anneau. L'équilibre dimère-octamère est réglementée par déprotonationprotonation de l’acide glutamique en position 424.Se trouve soit sous forme d’une chaine unique de 58 KDa(volet A), soit sous forme d’une chaine de 50 KDa(volet B) reliée à une petite chaine de 7 KDa (volet C). Elle est localisée dans les lysosomes. Sa principale fonction est la dégradation des 3-O-SulfogalactosylCeramide en GalactosylCeramide en présence active de Saposine B.

Figure 40 : structure cristalline d'arylsulfatase A

c- Protéine Saposine B [14]: Fait partie de protéines activatrices de sphingolipides: saposines A, B, C, et D qui sont produits par le clivage d’un précurseur commun Prosaposine. Chaque nom de domaine de la protéine précurseur est d'environ 80 résidus d'acides aminés de long avec un placement à peu près identiques de résidus 44

Discussion

cystéine et les sites de glycosylation. Les Saposines AD sont localisées principalement dans les compartiments lysosomaux où ils facilitent le catabolisme de oligoglycosphingolipides par certaines hydrolases lysosomales . §

Saposine A : stimule l'hydrolyse enzymatique de la 4-βmethlyumbelliferyl-glucoside, glucocérébroside et galactocerebroside. [15].

§

Saposine B : nécessaire en tant que facteur stable à la chaleur à l'hydrolyse des sulfatides par arylsulfatase A. Il est connu sous des noms divers, tels que, sphingolipides activateur de la protéine-1 (SAP-1), SAP-B, l’activateur du ganglioside GM 1 [16]. Il a été observé que cette saposine notamment active de nombreuses enzymes grâce à l'interaction avec les substrats et non pas avec les enzymes elles-mêmes.

Figure 11 : structure cristalline de saposine B §

Saposine

C : Stimule

l'hydrolyse de

la

glycocérébroside par

glycosylcéramidase et galactocérébroside par galactoslycéramidase. §

Saposine D n'est pas bien connue [17]. 45

Discussion §

Les saposines sont caractérisées par la grande stabilité à la chaleur, l’abondance des liaisons disulfures, et la résistance à la plupart des protéases. Chaque saposine a une structure en hélice α qui est considérée comme importante pour la stimulation parce que cette structure est maximale à un pH de 4,5, ce qui est optimal pour de nombreuses hydrolases lysosomales. (17)

Ils agissent probablement en isolant le substrat lipidique de l’environ de la membrane, rendant ainsi plus accessibles aux enzymes solubles de dégradation. [18] 2 Rôles et fonctions des glycosphingolipides (GSL) [19]: Actuellement, il est admis que les sphingolipides peuvent moduler la prolifération cellulaire, la différenciation, la migration, et l’apoptose (2-4 rol sphingo) La mise en évidence des rôles de chaque sphingolipide est difficile car leur métabolisme est complexe avec des fonctions intriquées, cependant on peut schématiquement décrire : Fonctions des Galactosylcéramide et des sulfatides : Par leur concentration au niveau des structures nerveuses, principalement la myéline, ils participent à la régulation de differenciation des oligodendrocytes. Sont fortement impliqués dans le processus de myélinisation, le maintien des canaux ioniques Na+/K+, l’interaction glio axonal dans le système nerveux périphérique, le calibre de l’axone et la production chez d’autres espèces des séminolipides responsables en cas de déficit d’une spermatogénèse anormale.

46

Discussion

Fonctions des SPL neutres : Immunité anti-infectieuse et anti-tumorale par sélection d’un sous type de cellules NkT appelé invariant NKT (iNKT). Rôle du glucosylCeramide dans la différenciation neuronale, ainsi que le maintien de la barrière cutanée Rôle des gangliosides dans la morphogénèse encéphalique ainsi que le développement du fonctionnement du système nerveux central par le maintien de la stabilité et la communication glio-axonale. Rôle pro-apoptotique du GM3 par médiation intracellulaire. 3 Métabolisme des sphingolipides (SPL) : Le schéma montre globalement le métabolisme des SPL et l’implication pathologique des enzymes intervenant dans ce processus.

47

Discussion

Figure 5 : Métabolisme des sphingolipides et implications pathologiques

48

Discussion

V- Physiopathologie : La leucodystrophie métachromatique est une maladie neurodégénérative caractérisée par une accumulation de sulfatides (glycolipides sulfatés, particulièrement les sulfogalactosylcéramides ou sulfogalactocérébrosides). Cette accumulation est plus marquée au niveau des cellules du système nerveux central et peripherique (oligodendrocytes, cellule de schwann), mais aussi dans d’autres tissus notamment les reins. La leucodystrophie métachromatique est due le plus souvent à une mutation homozygote du gène ARSA localisé sur le chromosome 22 (22q). Ce gène code pour l'arylsulfatase A, enzyme située dans le lysosome de la cellule et responsable de la dégradation des sulfatides, composant lipidique important de la myéline du système nerveux central et périphérique faisant partie du groupe de sphingolipides. Le blocage de la voie catabolique lysosomale des sulfatides entraine une accumulation de ces substrats. celà est due au fait que les voies de dégradation lysosomale sont linéaires et n'ont pas de voie de suppléance locale (à l'intérieur du lysosome), et que les métabolites complexes sont séquestrés dans les lysosomes en raison d'une compartimentation métabolique relativement étanche entre les lysosomes et le cytoplasme. L’accumulation des sulfatides dans le système nerveux central et périphérique est responsable d’un processus progressif de démyélinisation. Le mécanisme précis conduisant à cette démyélinisation reste à élucider. La forme infantile se caractérise par un déficit très important, voire une absence d'activité de l'arylsulfatase A. Dans la forme juvénile, le déficit enzymatique et l'excès en sulfatides sont moins importants mais toujours

49

Discussion

présents. Dans la forme adulte, en revanche, il existe une activité résiduelle de l'enzyme. Dans de rares cas, des mutations du gène SAP-B ou saposine B, localisé sur le chromosome 10 (10q21-22), ont été décrites. Le SAP-B est l'activateur de l'enzyme nécessaire à la dégradation des sulfatides. Les mutations sont responsables d'une leucodystrophie métachromatique avec déficit en activateur, maladie

dont

le

tableau

clinique

est

celui

d'une

leucodystrophie

métachromatique classique infantile ou juvénile. Dans ce cas, l'arylsulfatase A est normale, mais la surcharge en sulfatides est présente.

50

Discussion

IV- Diagnostic positif 1 Aspects cliniques, évolution, et pronostic : La leucodystrophie métachromatique (LDM) est présente dés la conception mais les signes cliniques apparaissent à des âges différents de la vie dans un contexte familial de consanguinité parentale. Malgré que la surcharge serait ubiquitaire, les manifestations neurologiques, traduisant un processus de démyélinisation progressive dûe à l’accumulation cellulaires en sulfatides, prédominent le tableau clinique qui varie selon l’âge de début .Ainsi, on distingue trois formes cliniques : Infantile tardive, juvénile et une forme de l’adulte. 1.1. La forme infantile tardive [1] Appelée maladie de Scholz- Greenfield qui l’a décrit la première fois en 1925[] .C’est la forme la plus fréquente de la LDM (60 à 80% des cas) [20]. Décrite initialement comme une forme familiale d’une sclérose cérébrale progressive dans l’enfance. Elle survient après un développement psychomoteur normal dans la première année de vie dans un contexte de consaguinité parentale. Les malades de notre étude ont tous une forme infantile tardive de la maladie confirmant la prédominence de cette forme, et sont tous nés de mariages consanguins des parents. a- Stade de début : Commence généralement entre 10 et 25 mois. La régression motrice procède par étapes, atteignant successivement la marche, la position debout, la position assise et la tenue de la tête. 51

Discussion

A la période initiale, tant que les signes sont cantonnés aux membres inferieurs, trois tableaux cliniques peuvent être rencontrés : − celui d’une atteinte périphérique avec paralysie flasque, hypotonie et abolition des reflexes ostéotendineux. − plus fréquemment, une combinaison de signes pyramidaux avec abolition des reflexes ostéotendineux. − enfin un syndrome pyramidal prédominant avec paraplégie spastique, reflexes vifs et Babinski positif. L’association de signes neurologiques périphériques à des signes pyramidaux après un développement psychomoteur initial normal évoque fortement le diagnostic de LDM. A noter l’absence de syndrome dysmorphique et de viscéromégalies à l’examen clinique. Les 4 malades de notre étude ont présenté les troubles neurologiques entre 10 et 25 mois (16mois, 10mois, 20mois, 14mois respectivement), ils ont eu un bon développement psychomoteur initial puis ils ont présenté une dégradation motrice progressive. Le premier malade présente un syndrome pyramidal prédominant avec rigidité des membres inférieurs, reflexes vifs et un signe de Babinski positif. Le 2ème et le 4ème ont présenté un tableau d’atteinte périphérique avec hypotonie généralisée, reflexes abolis et Babnski négatif. Le 3ème cas présente une association d’atteinte pyramidale et périphérique avec hypotonie axiale, légère rigidité des membres, reflexes abolis et un Babinski positif. Les données cliniques étaient évocatrices d’une leucodystrophie métachromatique chez le 1er et le 3ème cas plus que le 2ème et le 4ème vu la présence de signes 52

Discussion

pyramidaux. A noter qu’aucun cas n’a eu un syndrome dysmorphique ou une viscéromégalie. b- Stade avancé : Les fonctions intellectuelles restent longtemps conservées. Les crises d’épilepsie sont exceptionnelles. On observe une rigidité de décérébration ou des postures de décortication avec des spasmes toniques, périodiques, favorisés par des stimulations et des signes pseudobulbaires témoignant d’une atteinte des voies végétatives. La mort survient généralement entre 3 et 7 ans. Chez nos malades, 2 épisodes de crises toniques ont été rapportés chez le 3ème patient, alors que le 4ème cas présente des myoclonies. A noter que le 2ème malade présentait au cours de l’admission une pneumopathie qu’on pourrait l’attribuer aux complications d’inhalation. L’évolution des 4 malades n’est pas pu être précisée. 1.2. La forme juvénile [1] Se manifeste entre cinq et dix ans par un arrêt des progrès intellectuels et un effondrement des performances scolaires qui attirent l’attention. Les crises convulsives sont volontiers inaugurales. Les signes pyramidaux apparaissent plus tardivement. L’issue toujours fatale se fait d’autant plus attendre que les premiers signes de la maladie soient tardifs. Entre janvier 2007 et janvier 2010, aucun cas

53

Discussion

1.3. La forme de l’adulte Elle peut débuter à l’adolescence et se prolonger, ou débuter véritablement à l’âge adulte qui peut atteindre la 6ème décade [21] [22]. Le plus souvent, c’est une détérioration mentale progressive avec des troubles cognitifs diffus et des délires hallucinatoires qui attirent l’attention .Le diagnostic différentiel de schizophrénie et souvent posé. Des troubles de comportement peuvent constituer les premiers signes : défaillance scolaire chez un adolescent qui précédemment avait de bonnes performances, troubles de l’humour, fugues… La période psychiatrique isolée peut s’étendre sur plusieurs années[23]. Dans ces formes à début psychiatrique, le diagnostic n’est souvent posé que lorsque les signes neurologiques apparaissent, à moins qu’une IRM n’ait été pratiquée, montrant la démyélinisation. Le diagnostic neurologique peut être orienté par la découverte d’un syndrome Pyramidal, d’une ataxie cérébelleuse, atrophie optique. Des crises épileptiques peuvent survenir et très rarement des cas de polyneuropathie périphérique isolée ont été décrits [24]. Cette polyneuropathie même si asymptomatique est caractéristique [25]. Quand ils sont présents, les signes neurologiques font évoquer une sclérose en plaques ou une hérédoataxie spinocérébelleuse.

54

Discussion

Récemment, Raushka et al [22] ont rapporté l’existence de deux formes de L’adulte génétiquement distinctes ayant des modes de début différents: 1) une forme initialement motrice liée à la mutation P426L à l’état homozygote et caractérisée par une ataxie cérébelleuse, une paraparésie, puis une détérioration cognitive progressive avec troubles psychiatriques ; 2) une forme de début psychiatrique chez des patients porteurs de la mutation I179S à l’état hétérozygote au cours de laquelle des troubles comportementaux pouvant mimer une schizophrénie se complètent par un syndrome démentiel et des troubles moteurs (paraparésie, syndrome cérébelleux). Les formes de l’adulte évoluent beaucoup plus lentement que les formes infantiles et juvéniles. Elles sont fatales à plus long échéance. 1.4. Pronostic : Tout récemment (en May 2010) une étude pronostique faite par Assif Mahmoud et ses collaborateurs aux USA[26] sur tous les cas publiés de LDM dans le monde au fil des années a trouvé que l’âge moyen de décès et la survie à 5 ans après apparition des symptômes étaient respectivement de 4,2 ans,24,9% pour la forme infantile tardive, 17,4 ans, 70,3% pour la forme juvénile, 43,1 ans, 88,6% pour la forme adulte. On a constaté aussi qu’au fil du temps la survie à 5 ans après 1990 est significativement meilleure que celle des cas rapportés avant 1970 et cela pour tous les sous-types de LDM (tableau 4).on a constaté donc que le pronostic de survie est mauvais dans la forme infantile tardive que dans les 55

Discussion

formes juvénile et de l’adulte et qu’au fil des années la survie s’est significativement amélioré pour tous les formes de LDM. Tableau 4 : l’âge moyen de décès et survie dans les différents types de LDM [26]

Age moyen de décès (ans)

Survie à 5 ans ( en %)

Forme infantile

Forme juvénile de

Forme adulte de

tardive de LDM

LDM

LDM

4,2

17,4

43,1

24,9

70,3

88,6

52

100

95

14

46

67

Survie à 5 ans depuis 1990 (en %) Survie à 5 ans (en %) avant 1970

56

Discussion

VII- Bilan paraclinique 1- L’étude du liquide céphalo-rachidien: L’étude

du

liquide

cérébro-spinal

met

en

évidence

une

hyperprotéinorrachie isolée classique dans les formes infantiles et juvéniles. La ponction lombaire peut être absente chez l’adulte. Le profil éléctrophorétique du LCR est normal. Chez nos patients les 4 ponctions lombaires réalisées ont montré une hyperprotéinorrachie. (patient n°1 :1,49g /l- patient n°2 :1,05g/l- patient n°3 :1,12g/l- patient n°4 :1,16g/l) 2- L’éléctroneuromyogramme (ENMG) : Examen indispensable à l’étude du fonctionnement des nerfs périphériques et des muscles. Comprend trois tests : étude de la conduction motrice, de la conduction sensitive puis un enregistrement musculaire. Il n’a pas de contre-indication formelle. Met en évidence une diminution de la vitesse de conduction nerveuse dans toutes les variétés causée par la démyélinisation. Cet examen peut être le seul signe d’atteinte neurogène périphérique dans le cas ou elle est masquée par le syndrome pyramidal ou asymptomatique. L’atteinte périphérique est caractéristique de deux formes classiques de leucodystrophies: la maladie de Krabbe et la leucodystrophie métachromatique.

57

Discussion

Dans la série indienne de leucodystrophie métachromatique, l’atteinte périphérique à l’ENMG était présente chez 100% des malades [27]. Les ENMG faits pour nos patients ont montré chez tous les patients à des degrés variables une neuropathie périphérique. 3- L’IRM cérébrale [28,29,30] : Pendant plusieurs décennies, le diagnostic des maladies de la myéline centrale a reposé sur l’examen neuropathologique. L’avènement de l’imagerie par résonnance magnétique(IRM) a révolutionné le diagnostic depuis une vingtaine d’années. La combinaison des signes cliniques avec les anomalies observées en IRM est souvent caractéristique. C’est le seul examen d’imagerie à réaliser dans ce contexte. La TDM est peu indiquée chez le petit enfant étant trop peu sensible pour l’étude de la myéline et de ses pathologies. La seule situation où l’IRM n’est pas indiquée est le retard psychomoteur fixé dont le diagnostic chromosomique ou moléculaire est connu (trisomie 21, Sd Angelmann..) a. Technique : -Séquences classiques : · Séquences T1 dans au moins 2 plans (axial et sagital le plus souvent) · Séquences T2 rapides (plan axial et coronal) et surtout FLAIR (fluid attenuation inversion recovery) qui sont peu utiles à un âge moins d’un an vu la richesse en eau du cerveau.

58

Discussion

· L’injection du gadolinium est rarement indiquée dans les maladies de myéline. -Séquences de diffusion et spectroscopie : L’utilisation des séquences les plus récentes est devenue importante pour compléter les données classiques. Elles ne sont pas indispensables pour le diagnostic des cas de leucodystrophie métachromatique et les autres maladies métaboliques, mais sont utiles pour juger la sévérité et l’évolutivité des lésions, donc à intérêt pronostique plutôt que étiologique. Les séquences de diffusion sont surtout utiles dans les pathologies aigues. L’étude par spectroscopie au proton faite actuellement par des machines pouvant donner des spectres de bonne qualité calculés automatiquement avec des acquisitions généralisées (spectroscopie multivoxel) ou limitées à une zone d’intérêt (spectroscopie monovoxel).( Figure 20 ) :

59

Discussion

Figure 20 : IRM et spectroscopie par résonnance magnétique (SRM). le carré représente la localisation du voxel de spectroscopie.

Elle peut se réaliser en 2 temps d’écho (TE) : TE court et TE long. Les pics des spectres correspondent à des marqueurs bilogiques. La lecture semi quantitative est simple et chaque marqueur renseigne sur le type d’anomalie : le N-acetyl-aspartate (NAA) est un marqueur neuronal, la créatine est impliqué dans le métabolisme énergétique, la choline est un constituant des oligodendrocytes et le myo-inositol est un marqueur des cellules gliales. Enfin la présence anormale de lactate traduit la souffrance tissulaire.(exemple: figure 21)

60

Discussion

Figure 61 : spectroscopie : pic de choline en monovoxel

b. La myélinisation normale [28]: Essentielle à reconnaitre pour établir précocement le diagnostic des différentes maladies touchant la substance blanche y compris la leucodystrophie métachromatique sans interpréter les modifications du signal en rapport avec la myélinisation comme pathologiques. Le diagnostic de certitude d’anomalie de la substance blanche est cependant souvent difficile avant l’âge de 2 ans et il est souvent nécessaire de refaire des IRM cérébrales pour évaluer le processus de myélinisation. (Tableaux 5 et 6)

61

Discussion Tableau 5 : Repères des structures myélinisés en T1

Age

Structures hyperintenses en T1 Régions postérieures du tronc cérébral Pédoncules cérébelleux supérieurs et inférieurs

Naissance

Bras postérieur de la capsule interne Régions centrales des centres semi-ovales Régions antérieures du tronc cérébral Pédoncules cérébelleux moyens

3 mois

Ensemble de la capsule interne Radiations optiques Régions sou-corticales des centres semi-ovales cervelet d’aspect adulte

4 mois

substance blanche profonde pariétale et occipitale splénium du corps calleux Substance

6 mois

blanche

périphérique

occipitale Substance blanche profonde frontale Ensemble du corps calleux

10-12 Mois

Cerveau d’aspect adulte

62

pariétale

et

Discussion Tableau 6 : Repères des structures myélinisés en T2

Age Naissance

Structures hypointenses en T2 Régions postérieures du tronc cérébral ½ caudale du bras postérieur de la capsule interne Bras postérieur de la capsule interne

6 mois

Radiations optiques Splénium du corps calleux Régions centrales des centres semi-ovales

8 Mois

Régions antérieures du tronc cérébral Ensemble du corps calleux Ensemble de la capsule interne

12 mois

Substance blanche profonde pariétale et occipitale Régions sous-corticales des centres semi-ovales

18 mois 24 mois

Substance blanche profonde frontale Ensemble de la substance blanche sous-corticale et fibres en U

c. Variantes de la normale: Après l’âge de 2 ans, certaines variantes de la normale sont à reconnaitre et ne peuvent être retenues que si l’anomalie est isolée : En séquence FLAIR et T2 il existe un hypersignal peu étendu et peu marqué en arrière des carrefours ventriculaires, il correspond aux zones terminales de myélinisation .alors qu’il peut exister des hypersignaux qui correspondent aux espaces de virchow robin dont la nature reste discuté réduites de taille, sans signification pathologiques, et 63

Discussion

préférentiellement localisés le long des artères lenticulo-striées , dans la substance blanche profonde et postérieure, sous corticale de l’insula et en regard de la commissure blanche antérieure (figure : 22) [31].

Figure 22 : Variante de la normale à l’imagerie par résonnance magnétique.

d. Stratégie diagnostique : L’analyse des images pathologiques doit être rigoureuse et anatomique. Les anomalies du signal sont souvent non spécifiques avec hyposignal en T1, et surtout un hypersignal en T2 et FLAIR, ces anomalies traduisent schématiquement la diminution du contenu myélinique normal. L’atrophie cérébrale et/ou cérébelleuse est de règle en fin d’évolution et toutes les maladies à ce stade ont un aspect similaire.

64

Discussion

e. Sémiologie de la Leucodystrophie métachromatique : L’aspect en IRM n’est pas spécifique mais tout de même évocateur. Les atteintes les plus précoces concernent la substance blanche périventriculaire postérieure ainsi que le cervelet [28,29]. L’atteinte est symétrique marquée par des plages d’hypersignal en T2. La présence de stries en hyposignal, de disposition radiaires, visibles au sein des plages en hypersignal, est très évocatrice d’une maladie lysosomale, en particulier la LDM. Cet aspect peut aussi s’observer dans d’autres maladies lysosomales (maladie de Krabbe, gangliosidose à GM1). Ces stries radiaires de bas signal pourraient traduire des zones périventriculaires de myélinisation préservée, et/ou une accumulation anormale de cellules gliales et de macrophages contenant des lipides [29]. Le corps calleux et les capsules internes sont en général atteints. Les fibres sous-corticales sont longtemps épargnées. Il n’y a pas de prises de contraste après l’injection intraveineuse de gadolinium [32]. L’imagerie par résonnance magnétique faite pour nos cas du service était évocatrice chez tous les patients et correspondaient fortement aux données neuroradiologiques de la littérature confirmant le grand intérêt diagnostique apportée par ce moyen d’investigation.

65

Discussion

Figure 23(A : à gauche ; B : à droite): IRM : Hypersignal en incidence T2 FLAIR avec aspect en papillon et atteinte diffuse de la substance blanche périventriculaire à prédominence postérieure (flèches fig A) et épargnant les fibres en U (flèches fig B).

Figure 24 : IRM: stade avancé de LDM avec aspect tigré ou moucheté des centres semi ovales. Préservation de la myélinisation périvasculaire et atrophie cortico sous corticale

66

Discussion

4- Dosage de l’activité arylsulfatase A (ARSA) [33] Le déficit de l’activité de l’enzyme ARSA a pu être démontré chez les sujets atteints de leucodystrophie métachromatique dans le sérum, les urines, la culture de fibroblastes, de lymphocytes ainsi que les cellules de moelle osseuse [34]. En pratique courant, le diagnostic biochimique se fait par la mesure de l’activité de l’ARSA dans le sérum, les leucocytes et/ou la culture de fibroblastes. a. Principe : Normalement, le Cérébroside sulfate (galactosyl sulfatide) est métabolisé par hydrolyse de la jonction 3-O-sulfate pour former le galactocerebroside grâce à l’action combinée de l’enzyme arylsulfatase A (ARSA) et de sa protéine activatrice SAP-B (saposine-B). b. Techniques : 1 . spectrophotometrique : Substrat : p-nitrocatechol sulfate, Réaction : libération du sulfate par l’arylsulfatase Le p-nitrocatechol libéré est mesuré en densité optique de 515nm par un spectrophotomètre. L’activité de l’ARSA est exprimée par nanomoles de p-nitrocatechol libéré par ml de sérum en 4 heures. Remarque : depuis qu’on a découvert que l’arylsulfatase B (ARSB) libère aussi le sulfate de la p-nitrocatechol, des conditions ont été ajustées pour 67

Discussion

minimiser l’activité de l’ARSB, ainsi, un milieu de pH 4,9 plutôt que 6 favorise moins l’activité de l’ARSB, alors que le chloride et le pyrophosphate inhibent l’ARSB plus que l’ARSA. Dans ces conditions l’ARSB contribue juste par 2% de l’activité. Valeurs normales : 85 ± 39,9 Valeurs pathologiques de LDM : infantile : 9,43 ± 3,46 Juvénile : 17 ± 5,92 Adulte : 29,60 On constate que l’activité est très diminuée dans les formes infantiles de LDM, alors qu’elle est moins dans les formes juvéniles et beaucoup moins chez les adultes atteints. Cette technique parait simple, rapide, et relativement non invasive pour une approche diagnostique de LDM et ne nécessite pas une instrumentation sophistiquée ni de personnel spécialisé. 2. fluorométrique : C’est une technique rapide et pertinente, permet la mesure de l’activité des 2 arylsulfatases A et B, 2000 fois plus sensible à la p-nitrocatechol. Le prélèvement se fait couramment sur sang total. Le substrat utilisé est le 4 methyl-umbelliferyl sulfate avec mesure de la fluorescence par lampe à UV. La valeur normale est entre 55 UI et 85 UI

68

Discussion

Les cas de notre étude ont bénéficié de cette technique de dosage montrant respectivement les taux suivants : 11 UI, 19 UI, 5 UI chez les 3 premiers patients (taux diminués) et 65UI chez le 4ème (taux normal) 3. Autres : Une autre approche biochimique peut se faire par la culture de fibroblastes, est de démontrer l’incapacité à hydrolyser les sulfatides marqués par un sulfate radioactif ajoutés à la culture moyenne. [35] Remarque : 10 à 20% de la population peuvent avoir une activité arylsulfatase A diminuée sans développer la maladie, on les appelle des cas de pseudo-déficience lié à un polymorphisme de l’allèle du gène arysulfatase A, ce qui exige d’autres moyens de diagnostic surtout si le profil clinique et /ou radiologique est atypique. 5- La sulfatidurie [36]: C’est une méthode nécessaire en 1ère intention pour objectiver la surcharge en sulfatides, surtout dans les cas atypiques difficiles à diagnostiquer ou par existence de polymorphisme bénigne avec activité ARSA diminuée. Le principe de la technique est le suivant : 1- Les glycolipides sont extraits des urines. 2- Les sulfatides sont séparées des lipides à base de glycérol par hydrolyse alcaline. 3- Isolées par chromatographie par échange d’ions (figure 25) 4- Hydrolysées en galactosylceramide qui est perbanzoylé et quantifié par HPLC (high performance liquid chromatography) . 69

Discussion

Figure 25: Chromatogrammes représentatifs des sulfatides urinaires : (en haut) urines du patient avec LDM,(milieu) sulfatide standard,(en bas) urines d’un témoin sain.

6- Biopsie d’un nerf périphérique : Se fait pratiquement sur le nerf sural pour une étude anatomo-pathologique afin d’objectiver en ultrastructure la surcharge en lipides au niveau de la myéline du nerf périphérique. (Voir chapitre anatomie pathologique). C’est un moyen d’aide diagnostique dans les cas atypiques ou par défaut de moyens de laboratoire.

70

Discussion

7- Biologie moléculaire : La leucodystrophie métachromatique est une affection génétiquement transmise sur le mode autosomique récessif. On distingue 2 atteintes génétiquement distinctes: 1) Celle la plus fréquente est le défaut en gène arylsulfatase A (ARSA) responsable d’un déficit en activité de l’enzyme. L’intérêt de la biologie moléculaire dans cette forme en plus da la confirmation du diagnostic est la détection accrue des hétérozygotes ainsi que le diagnostic prénatal dans les familles à risque de LDM surtout que le diagnostic enzymatique peut être compliqué car l’activité arylsulfatase A qui peut être diminuée chez environ 9% de la population saine caractérisant le phénomène de pseudodéficience en arylsulfatase A (ARSA-PD). 2) La 2ème forme, est l’atteinte du gène PSAP dans le locus saposine B qui est responsable de la synthèse du segment B des protéines saposines et spécifique lors de sa carence de la maladie de LDM. La biologie moléculaire permet le diagnostic de cette forme qui reste très rare. 7.1. Gène ARSA : a. Définition : Le nom officiel de ce gène est l’arylsulfatase A ARSA est le symbole officiel du gène, connu aussi par d’autres noms : ARSA humain, cérébroside 3-sulfatase, cérébroside 3-3 sulfate sulfohydrolase, MLD, sulfatidase.

71

Discussion

b. Localisation et cartographie[37] [38] : -Le gène se situe dans le bras long (q) du chromosome 22 entre la position 13.31 et le terminus (fin) du bras. Plus précisément : du 49.410.314 de paires de bases à 49.413.441 de paires de bases sur le chromosome 22. (figure)

Figure 26 : localisation du gène arylsulfatase A ou ARSA

c. Analyse génétique du déficit en ARSA: *Génotype /Phénotype : La leucodystrophie métachromatique se transmet sur le mode autosomique récessif. Elle se déclare quand des mutations touchent les allèles du gène ARSA à l’état homozygote. On a décrit plusieurs mutations (voir variants allèliques).

72

Discussion

Certaines

mutations

du

gène

ARSA

sont

responsables

d’une

pseudodéficience biochimique de l’enzyme sans traduction phénotypique. Ce phénomène est dû généralement à 2 mutations de type transition d’une base A par G[39] . Ainsi, 3 classes différentes de personnes avec une faible activité ARSA ont été identifiées [40] : − Homozygotie pour l'allèle de pseudodéficience (ARSAP / ARSAP) − Composé d'hétérozygotie ARSAP et ARSA− Homozygotie de mutations du gène ASA (ARSA-/ARSA-) Les génotypes ont eu des niveaux différents de l’activité ARSA résiduelle et de la capacité de dégradation des sulfatides. Seul le génotype ARSA-/ARSA- a été associée à une symptomatologie d’une LDM. (tableau 7) Tableau 7 : corrélation génotype phénotype du gène ARSA selon kappler 1991[40]

Génotype

ARSAP/ARSAP

ARSAP/ARSA-

ARSA-/ARSA-

Nombre

Activité

de

enzymatique

malades

d’ARSA

10

10-50%

6

16

environ 10%

Capacité de dégradations des sulfatides marqués Normale Légèrement réduite

Phénotype (manifestations cliniques) Normal sans signes cliniques Normal ou anomalies neurologiques mineures

Sensiblement

Nettement

Leucodystrophie

diminuée

réduite

métachromatique

73

Discussion

* Une étude a montré que les mutants porteurs de mutations multiples causent une plus grande réduction d'activité ARSA que ne le font des mutants correspondant d'un seul[41] . Le déficit total probable correspondant à la somme des réductions attribuées à chaque mutation. Par conséquent, chaque mutation peut contribuer à la réduction d'activité ARSA et, par conséquent, le degré de sévérité de la maladie. * Variants allèliques : Plusieurs variants allèliques sont décrits, et jusqu’à Avril 2007, 115 mutations du gène ARSA ont été relevées [42] et voici quelques exemples : En Europe : [ 43,44,45] Des rapports indiquent que la mutation P426L et une mutation du site d'épissage c.459+1G>A ont la fréquence la plus élevée en leucodystrophie métachromatique, représentant chacun 25% des allèles mutés chez les patients de race blanche. Les 50% restants des allèles sont très hétérogènes, la plupart d'entre eux se trouvant dans 1 ou 2 patients seulement. Récemment, une étude estime que la fréquence de c.459+1G>A est de 19% des patients de race blanche caractérisée sur le plan clinique par une détérioration motrice, la fréquence de P426L est de 17%, celle de I179S est de 13% alors que la c.1204+1G>A est de 5%.

74

Discussion Tableau 8 : les mutations du gène ARSA fréquentes en Europe

Mutation

459+1G>A

P426L

1024+1G>A

I179S

% All

% Late-

%

Infantile

Juvenile

39

11

5

40

16

9

29

8

2

45

16

2

0

14

45

0.9

30

42.5

7

15

60

0

34

59

11

3

0

0

17

23

0

15

30

% Adult

MLD Alleles

75

Reference (# affected individuals)

15

Draghia et al 1997

19

Lugowska, Berger et al 2005

25

Lugowska, Amaral et al 2005

16

Berger et al 1997

28

Polten et al 1991

15

Draghia et al 1997

17


18.6

Lugowska, Amaral et al 2005

26

Berger et al 1997

27

Polten et al 1991

5


2

Fluharty et al 1991

13


12

Berger et al 1997

2

Fluharty et al 1991

Discussion

Population arabo-musulmane : · [ARSA, IVS2DS, GA, +1] [46] : Chez 3 familles arabes de la région de Jérusalem. · [ARSA, GLY86ASP] [47] Chez des patients arabes musulmans. · [ARSA, SER96LEU] [47] Chez des patients arabes. · [ARSA, THR274MET ] [48] Chez des patients libanais. T274M représente environ 85% de tous les allèles chez les australiens et Libanais touchés par la maladie et 20% de tous les allèles chez les patients australiens avec leucodystrophie métachromatique. · [ARSA, SER295TYR ] [49] En Arabie saudie · [ARSA, ARG370TRP ] [47] Chez des patients Arabes Chrétiens · [ARSA, TRP124GLY ] [42] Chez 2 patients tunisiens. Les 3 premiers malades de notre étude atteints d’une leucodystrophie métachromatique par déficit en arylsulfatase A n’ont pas bénéficié d’analyse de mutations génétiques par défaut de moyens face au pronostic de la maladie. 7.2. LDM due au déficit en saposine B (OMIM# 249900) : a. Définition; symboles : Le nom officiel de ce gène est "prosaposine." PSAP est le symbole officiel du gène.

76

Discussion

Autres noms attribués à ce gène : ·

Prosaposin (sphingolipid activator protein-1)

·

prosaposin (variant Gaucher disease and variant metachromatic leukodystrophy)

·

prosaptides

·

SAP1

·

SAP2 (sphingolipid activator protein-2)

·

SAP_HUMAN

·

SGP-1 (sulfoglycoprotein-1) b. Fonction normale du gène PSAP[50] :

Le gène PSAP code pour une protéine appelée prosaposine. Cette protéine est impliquée dans un certain nombre des fonctions biologiques, y compris le développement du système nerveux et le système reproducteur. Prosaposine est le précurseur de quatre protéines plus petites appelées saposine A, B, C et D, qui sont produites lorsque prosaposine est clivée. c. Localisation et structure du gène PSAP (figure 27,28) [51] : Lieu cytogénétique: 10q21-q22 Lieu moléculaire sur le chromosome 10: 73.246.063 de paires de base à 73.281.014 Le gène PSAP est situé sur le long (q) du bras de chromosome 10 entre les positions 21 et 22.

77

Discussion

Figure 27 : localisation du gène PSAP

Figure 28 : structure schématique du gène PSAP.

78

Discussion

d. Les variants alléliques :[52,53,54,55,56,57,58,59] Le résultat du quatrième cas de notre étude correspond à la mutation 0014 à l’état homozygote.

Mutation

Profil clinique

Variant allélique

0001

LDM par déficit en saposine B

[PSAP, THR217ILE]

0002


[PSAP, IVS4AS, C-A]

0003

LDM par déficit en saposine

B [PSAP, CYS241SER]

0004

maladie de Gaucher atpique due au deficit en saposine C

[PSAP, CYS385PHE]

0005

Déficit combine en saposine

[PSAP, MET1LEU]

0006


[PSAP, IVS5AS, G-T, -1 ]

0007


[PSAP, ASN215HIS ]

0008

déficit combine en saposine

[PSAP, 1-BP DEL, 803G]

maladie de krabbe atypique due au

[PSAP, 3-BP DEL,

déficit en saposine A

207TGT ]

0009 0010 0011 .0012

maladie de Gaucher atypique due au déficit en saposine C maladie de Gaucher atypique due au déficit en saposine C maladie de Gaucher atypique due au déficit en saposine C

[PSAP, CYS382GLY ] [PSAP, GLN430TER ] [PSAP, LEU349PRO ]

0013

déficit combiné en saposine

[PSAP, IVS9AS, A-G, -2 ]

0014


[PSAP, IVS5AS, A-G, -2 ]

0015


79

[PSAP, 2-BP DEL, 828GA ]

Discussion

VIII- Diagnostic positif : · Le diagnostic positif de la leucodystrophie métachromatique est facile si le tableau clinique et radiologique est évocateur, se fait par dosage enzymatique de l’arylsulfatase A ou par biologie moléculaire montrant l’atteinte homozygote du gène ARSA. C’est le cas des 3 premiers cas de notre étude ou les données cliniques et paracliniques étaient caractéristiques. · Une mise en évidence d’une surcharge en sulfatides par biopsie d’un nerf périphérique ou par dosage de sulfatides urinaires peut aider le diagnostic dans les cas atypiques. · Un déficit en saposine B est suspecté si le tableau clinique ainsi que l’imagerie par résonnance magnétique sont évocateurs alors que l’activité enzymatique de l’arylsulfatase est normale malgrés une surcharge objectivée par un dosage des sulfatides urinaires. La confirmation diagnostique se fait par biologie moléculaire. Le quatrième malade de notre étude présente un déficit héréditaire en saposine

B

responsable

d’un

tableau

de

leucodystrophie

métachromatique. C’est une entité très rare. Notre patient serait le 11ème cas décrit dans la littérature. · Le dosage enzymatique pose un problème de diagnostic précoce car l’activité d’arylsulfatase A peut être diminuée chez des sujets cliniquement normaux caractérisant le phénomène de pseudodéficience en ARSA (9% de la population) [60,61,62], d’où l’intérêt de la biologie moléculaire pour confirmer le diagnostic précoce (détermination des mutations homozygote du gène), éliminer une pseudodéficience en arylsulfatase A et diagnostiquer les sujets hétérozygotes. 80

Discussion

IX Diagnostic différentiel 1 Au stade clinique : Se fait pour la forme infantile de la LDM avec les maladies ayant un tableau de régression psychomotrice ou motrice progressive : * maladies inflammatoires subaiguës et maladies transmissibles du système nerveux central: − d'origine infectieuse: virale (VIH, rougeole, rubéole, Papovavirus), bactérienne (Listeria, mycobactéries) ou mycotique (cryptococcose). − d'origine auto-immune avec atteinte du système nerveux central. * certaines épilepsies s'associant à une détérioration psycho-motrice notamment les syndromes de West et Lennox-Gastaut. * certaines tumeurs cérébrales. * certaines hydrocéphalies obstructives. * certaines pathologies vasculaires: maladie de Moya-Moya, AVC itératifs chez l'enfant drépanocytaire homozygote. * certaines intoxications chroniques: plomb, mercure... * autres maladies métaboliques : − maladies de surcharge: Exemple: maladie lysosmiale avec atteintes cérébrales et extra-neurologiques conduisant à une dégradation irrémédiable et vers la mort. − pathologies du métabolisme intermédiaire: très diverses, le déficit enzymatique peut s'exprimer par une carence de production 81

Discussion

énergétique (pathologie mitochondriale) avec une atteinte souvent pluriviscérale. une intoxication endogène (aciduries organiques, aminoacidopathies) chronique ( la phénylcétonurie) ou aiguë (savoir l'évoquer à tout âge lorsqu'un nouveau-né, un nourrisson, ou un enfant présente une dégradation neurologique avec coma et souvent des signes digestifs associés (favorisés par le stress, le jeûne)). une interférence avec la synthèse de neurotransmetteurs. − pathologie du métabolisme des métaux, surtout le cuivre. 2 Au stade radiologique : Les anomalies du signal en IRM de la substance blanche : · Substance blanche profonde : atteinte souvent symétrique et bilatérale : − Adrénoleucodystrophie − Leucodystrophie de Krabbe − Lésions post radiques · Atteine non systématisée, bilatérale et symétrique : − Maladies métabolique : hyperhomocystéinémies, sialidoses, céroide lipofuschinose, gangliosidoses, phénylcétonurie. − Muccopolysaccharidoses (espaces de virchow-robin franchements élargis) − Syndrome de Lowe − Leucomalacie périventriculaire

82

Discussion

· Atteinte fasciculaire de la substance blanche : Plutôt évocatrice d’une adrénoleucodystrophie : (faisceaux cortico-spinaux, voies auditives et optiques) · Substance blanche sous-corticale : − Galactosémie − Acidurie L2 hydroxyglutarique (atrophie cérébelleuse associée) − Maladie de Kearn et Sayre − Maladie

d’Alexander

(atteinte

frontale,

kyste

du

septum,

macrocrânie) · Hypomyélinisation diffuse : − Maladie de Pelizaeus-Merzbacher − Syndrome 18q3 Au stade biochimique : La pseudodéficience en arylsulfatase A: C’est un phénomène estimé chez 10% de la population caractérisé par une dimunition de l’activité enzymatique de l’arylsulfatase A sans développer la maladie [60,61,62]. Il complique le diagnostic précoce chez la famille atteinte d’une LDM Il est du a 2 mutations allèliques de type transition de la base A par G: − une mutation asn 350 ser ou N350S, causant la perte d'un site de Nglycosylation, − l'autre se produise dans l'exon 8 à la première extrémité 3 du gène, entraînant la perte d'un signal de polyadénylation (c2723 A>G ).

83

Discussion

X- Prise en charge : La leucodystrophie métachromatique est une maladie létale jusqu’à ce jour. Sa prise en charge se base sur un traitement symptomatique avec prise en charge psychologique et social. Le diagnostic de leucodystrophie métachromatique impose de faire un conseil génétique et éventuellement un diagnostic prénatal. Ces moyens s’avèrent les seuls capables d’éviter la maladie surtout dans notre contexte marocain. Des essais thérapeutiques sont préconisés dans des situations précises, alors que les projets faits sur des animaux sont prometteurs pour avoir une thérapie efficace dans le futur. 1. Conseil génétique : Les familles affectées par la leucodystrophie métachromatique doivent bénéficier d’un conseil génétique pour dépister les sujets hétérozygotes, discuter les chances d’avoir à posteriori un enfant atteint et faire un diagnostic précoce de la maladie afin de discuter un traitement éventuel, avant l’apparition des symptômes, qui serait relativement plus efficace. Le diagnostic prénatal se fait soit par dosage de l’activité ARSA dans les cellules amniotiques [63], ou à partir de la biopsie des villosités choriales [64]. Il est toutefois nécessaire avant de procéder à un traitement d’éliminer par la biologie moléculaire l’existence d’une pseudodéficience, qui peut se voir dans les familles de leucodystrophie métachromatique.

84

Discussion

2. Greffe allogénique de moelle osseuse (GMO) C’est le seul traitement qui permet, lorsqu’il est effectué au tout début de la maladie, avant l'apparition de signes de dégradation neurologique, de stabiliser ou de faire régresser les lésions cérébrales de démyélinisation. La greffe de moelle a été recommandée comme traitement pour tenter de corriger le déficit enzymatique. Une telle transplantation a été réalisée en 1991 chez une jeune fille de 16 ans avec une forme juvénile de leucodystrophie métachromatique

causée

par une mutation homozygote P426L du gène arylsulfatase A [65]. C’est une thérapie lourde et risquée, consiste à détruire la moelle osseuse par chimiothérapie avant de lui injecter le greffon provenant d’un donneur compatible. Ce processus dure 18 mois en moyenne. Les cellules saines transplantées peuvent produire de l’arylsulfatase A, augmenter son activité et ainsi corriger le trouble de métabolisme lipidique. Cette thérapeutique peut, chez certaines personnes avec LDM, stopper les dégâts du système nerveux central (avec preuves électrophysiologiques), prévenir la détérioration mentale et améliorer le QI (quotient intellectuel) verbal et moins fréquemment une amélioration de la conduction nerveuse périphérique surtout chez l’adulte. Ces résultats sont reportés par cas et aucune large étude clinique n’est encore établie. Cette modalité connait des risques et des limites : · En raison de la difficulté de trouver un donneur 100% compatible, le risque de rejet reste probable. · Le risque d’infectieux n’est pas négligé.

85

Discussion

· C’est une thérapie lourde, onéreuse qui n’est pas accessible pour tous les malades. · Ce traitement n’est pas adapté aux malades déjà symptomatiques, car d’une part, les dommages entrainés par la maladie ne sont pas généralement réversibles que ce soit du système nerveux central ou périphérique

et

les

symptômes

sévères

continuent

malgré

la

transplantation à s’aggraver , et d’autre part car le processus de transplantation prend du temps (18 mois en moyenne) pour que les cellules transplantées peuvent corriger le trouble métabolique du patient, durant ce temps les désordres neurologiques continuent à progresser. a. Résultats de la transplantation pour la forme infantile de LDM : [65,66] La plupart des greffes qui ont été fait pour traiter les jeunes enfants avec la forme infantile tardive de LDM n'ont pas réussi à prévenir de graves dommages. C'est parce que la forme infantile tardive s'aggrave rapidement une fois que les problèmes se sont développées. Cependant, certains enfants avec MLD infantile tardive ont bénéficié d'une transplantation. [65] De bons résultats sont plus probables lorsque la greffe est effectuée tôt, avant l'apparition des symptômes. La plupart des enfants qui reçoivent un diagnostic précoce sont testés pour LDM parce qu'ils ont un frère plus âgé atteint de la maladie. b. Transplants pour LDM juvénile et de l’adulte [67,68,69,70]: Ces deux formes de la maladie évoluent à un rythme plus lent. La greffe de moelle osseuse pour ces formes sont permis à certaines personnes et de

86

Discussion

meilleurs résultats ont été publiés chez les gens qui ont reçu une greffe avant que les symptômes de la maladie sont apparus ou à un stade précoce de la maladie. Dans les rapports publiés de greffes pour les enfants plus âgés et les jeunes adultes MLD, la greffe a réussi à arrêter des dégâts du système nerveux chez certains patients. La capacité mentale de ces patients est restée la même ou dans certains cas peu améliorée. Chez d'autres patients, la greffe n'a pas empêché la maladie et les dommages ont continué après la transplantation. c. Résultats pour les transplantations d’un donneur non apparenté [71] Entre 1998 et 2006, 29 enfants (moins de 18 ans) soit avec LDM (6 enfants) ou avec un autre type de leucodystrophie appelé adrénoleucodystrophie (23 enfants) ont reçu une greffe de donneur non apparenté facilitée par le Programme national de donneurs de moelle (NMDP). La probabilité estimée de survie à 5 ans pour les 29 receveurs de greffe a été à 50% (figure 29).

87

Discussion

Figure 29 : Troubles métaboliques héréditaires: la survie de l'enfant (âge <18 ans) receveurs de moelle avec schémas préparatif myéloablatif, sans lien avec les transplants donneurs facilités par la NMDP, 1998 - 2006. (données NMDP )

Toutefois, une transplantation peut offrir à une personne avec LDM une chance de vivre une vie plus longue ainsi que de conserver sa capacité à penser et à apprendre.

88

Discussion

3. Enzymothérapie substitutive [72] L’objectif d’une enzymothérapie substitutive est d’apporter l’enzyme normale à l’organisme. Une étude en 2005 après traitement de souris avec LDM par injections de l’enzyme ASA humain recombiné a montré que ce traitement est une option prometteuse dans cette maladie dévastatrice. Ainsi, l’analyse pharmacocinétique montrait une demi-vie de 40 minutes avec détection précoce en quelques minutes dans les différents tissus. La diffusion de l’enzyme est bonne dans le foie , modérée dans le système nerveux périphérique ,le rein, et faible dans le système nerveux central. Une seule injection a entraîné une baisse temps et dose-dépendante de l'excès de sulfatides dans le SNP et des

reins

pouvant aller jusqu'à 70%, mais

aucune réduction n'a été observée dans le cerveau. Quatre injections hebdomadaires de 20 mg / kg de poids non seulement réduit le stockage dans les tissus périphériques progressivement, mais aussi ont été étonnamment efficace dans la réduction de stockage en sulfatides dans le cerveau et la moelle épinière. L'histopathologie des reins et du système nerveux central et a été amélioré avec amélioration de la coordination neuromotrice et des potentiels des nerfs moteurs périphériques. Un essai thérapeutique de phase I/II mené en Europe entre 2007 et 2008 par le laboratoire Shire (sous l’autorité de Agence danoise des médicaments) dans lequel l’effet de Metazym® [73], enzyme arylsulfatase A de substitution, chez des enfants entre 1 et 5 ans atteints de forme infantile est testé vient de s’achever. Les résultats ont montré une bonne tolérance du produit et l’absence d’effets secondaires chez les enfants traités. Mais aucun effet sur les fonctions 89

Discussion

motrices ou cognitives n’a été observé. Un nouvel essai clinique testant l’efficacité du produit dans des nouvelles conditions est en cours de préparation aux USA [73]. Parallèlement, un essai de phase I est en cours aux Etats-Unis (Responsable: Dr Maria Escolar, Université de Caroline du Nord, Chapel Hill (NC), USA) [73]. Son but est d’étudier l’histoire naturelle de la maladie chez 10 malades. 4. Thérapie génique a. Par autogreffe de moelle osseuse [74] : L’autogreffe de cellules de moelle osseuse génétiquement corrigées pourrait être une alternative à la greffe allogénique de moelle osseuse. Le patient étant son propre donneur, les risques de rejet de la greffe sont beaucoup moins importants. Un essai thérapeutique est programmé début 2010 en Italie (San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy, Milan) qui testera les effets d’une autogreffe de cellules de moelle osseuse préalablement corrigées par transfert du gène-médicament ARSA à l’aide d’un lentivirus [75]. b. Par transfert intracérébral [76] : Le transfert direct du gène ARSA dans les cellules du cerveau de patients pourrait avoir un effet direct et rapide permettant de sélectionner les sites d’injection en fonction des lésions observées à l’IRM chez les patients. Des études effectués chez l’animal sont encourageantes, ainsi l’injection intracérébrale d’adénovirus porteur du gène ARSA dans plusieurs sites intracérébraux a été bien tolérée chez des primates, le vecteur a été détecté dans un volume cérébral de 37 à 46% de l’hémisphère injectée, avec expression 90

Discussion

d’arylsulfatase sur une distance de plus de 22à 33 mm et une augmentation de son activité de 12 à 38% dans un volume cérébral qui correspondait à 50 à 65 % de l’hémisphère injecté [76]. En 2011, un essai thérapeutique en France (Pr Patrick Aubourg & Dr Caroline Sevin, Hôpital Saint-Vincent de Paul, Paris) devrait tester les effets d’une injection intracérébrale de gène médicament ARSA via un vecteur de type adénovirus-associé (AAV) [75]. 5. Prise en charge des symptômes : Reste primordiale dans notre contexte national impliquant les médecins pédiatres, neurologues, généticiens, ophtalmologues, spécialistes d’orthopédie et de rééducation. Les traitements ont pour but d’améliorer la qualité de vie des enfants et des adultes malades : Lutte contre la douleur, la raideur, la spasticité, l’épilepsie, traitement des complications orthopédiques, alimentation par sonde gastrique pour permettre un apport nutritionnel suffisant. 6. Prise en charge psychologique Cette prise en charge doit concerner non seulement le patient, mais également les frères et sœurs des garçons atteints, les parents, le conjoint et bien souvent plusieurs membres de la même famille. Dans ce cadre une création d’associations de soutien psychologique et financier sera très intéressant vu le nombre des leucodystrophies en général qu’on commence à diagnostiquer dans notre pays.

91

Conclusion

Conclusion

92

Conclusion

La leucodystrophie métachromatique est considérée une maladie rare dont le diagnostic commence à être posé dans notre pays puisqu’il reste un pays avec un taux de mariage consanguin important. Ce diagnostic a bénéficié des moyens d’exploration devenus courants dans la pratique médicale actuelle, notamment l’imagerie par résonnance magnétique qui garde un intérêt considérable dans l’orientation causale. On pense que la leucodystrophie métachromatique reste une maladie qui n’est pas bien connue par les médecins généralistes ce qui pose plus d’obstacles à faire des diagnostics précoces et ainsi éviter la naissance de nouveaux cas atteints de la maladie. La

leucodystrophie

métachromatique

par

déficit

en

activateur

d’arylsulfatase A (Saposine B) est extrêmement rare. On insiste sur l’intérêt de ne pas éliminer une leucodystrophie métachromatique devant une activité arylsulfatase A normale et d’aller chercher une mutation génétique responsable du déficit en activateur. La biologie moléculaire a concouru à un grand progrès autant diagnostique que thérapeutique. Elle reste le seul examen capable d’affirmer le diagnostic prénatal. Elle permet aussi de diagnostiquer les sujets hétérozygotes, d’éliminer les pseudodéficiences en arylsulfatase A et joue un grand rôle dans la thérapie génique en cours de développement en déterminant la cartographie des gènes responsables et permettre la synthèse de gènes ARSA et prosaposine capables de s’incorporer dans le système nerveux central grâce à des vecteurs viraux.

93

Conclusion

Dans l’espoir d’avoir une thérapie efficace comme d’autres maladies lysosomales, et cela grâce aux projets effectués dans les différents centres à l’étranger, le traitement symptomatique reste, dans le contexte marocain, le seul moyen pour améliorer la qualité de vie des patients, alors que le conseil génétique et le diagnostic prénatal sont seuls pouvant aider à éviter la maladie.

94

Résumés

Résumés

95

Résumés

Résumé

Titre: Leucodystrophie métachromatique Auteur: Fjouji Salah Eddine Mots clés : Leucodystrophie ; métachromatique ; arylsulfatase A ; saposine B ; régression psychomotrice. La leucodystrophie métachromatique est une maladie héréditaire rare du métabolisme lipidique liée au déficit d’une enzyme appelé arylsulfatase A ou d’une protéine activatrice appelée SAP-B ou saposine B. Le tableau clinique comporte des signes neurologiques en rapport avec un processus de démyélinisation progressive. Le diagnostic de la maladie a bénéficié particulièrement du progrès de l’imagerie par résonnance magnétique et de la biologie moléculaire. Des projets thérapeutiques sont prometteurs donnant espoir à avoir une thérapie efficace d’une maladie encore létale, d’où l’intérêt du conseil génétique et du diagnostic prénatal. Dans ce travail, et à travers une étude de 4 cas diagnostiqués au service de pédiatrie-HMIMV, nous faisons connaitre les caractéristiques clinique et paraclinique de la maladie, ainsi que l’actualité dans le domaine de recherche thérapeutique.

96

Résumés

Summary

Title: Metachromatic leukodystrophy Author: Fjouji Salah Eddine Keys-words: Leukodystrophy; metachromatic; arylsulfatase A; saposin B; psychomotor regression. The metachromatic leukodystrophy is a rare inherited disorder of lipid metabolism due to deficiency of an enzyme called arylsulfatase A or an activator protein known as SAP-B or saposin B. The symptoms include neurological signs related to a process of progressive demyelization. The diagnosis of the disease has particularly benefited from the progress of magnetic resonance imaging and molecular biology. Projects are promising therapeutic giving hope to have an effective therapy for a disease that is still lethal, hence the interest in genetic counseling and prenatal diagnosis. In this work, and through a study of 4 cases diagnosed in the pediatric ward-HMIMV, we know the clinical and paraclinical characteristics of the disease, the news in the field of therapeutic research.

97

‫‪Résumés‬‬

‫ﻣﻠﺨﺺ‬ ‫اﻟﻌﻨﻮان‪ :‬اﻟﻠﻮﻛﻮدﯾﺴﺘﺮوﻓﯿﺎ اﻟﻤﯿﺘﺎﻛﺮوﻣﺎﺗﯿﺔ‬ ‫ﻣﻦ طﺮف‪ :‬ﻓﺠﻮﺟﻲ ﺻﻼح اﻟﺪﯾﻦ‬ ‫اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻷﺳﺎﺳﯿﺔ‪ :‬اﻟﻠﻮﻛﻮدﯾﺴﺘﺮوﻓﯿﺎ اﻟﻤﯿﺘﺎﻛﺮوﻣﺎﺗﯿﺔ‪ -‬ﺗﺨﺎف ﻋﻘﻠﻲ‪ -‬أرﯾﻞ ﺳﯿﻠﻔﺎﺗﺎز أﻟﻒ‪ -‬ﺳﺎﺑﻮزﯾﻦ‬ ‫– ﺑﺎء‬ ‫اﻟﻠﻮﻛﻮدﯾﺴﺘﺮوﻓﯿﺎ اﻟﻤﯿﺘﺎﻛﺮوﻣﺎﺗﯿﺔ ھﻮ اﺿﻄﺮاب وراﺛﻲ ﻧﺎدر ﻓﻲ اﺳﺘﻘﻼب اﻟﺸﺤﻮم ﺑﺴﺒﺐ ﻧﻘﺺ اﻧﺰﯾﻢ‬ ‫ﯾﺴﻤﻰ أرﯾﻞ ﺳﯿﻠﻔﺎﺗﺎز أﻟﻒ أو اﻟﺒﺮوﺗﯿﻦ اﻟﻤﻨﺸﻂ اﻟﻤﻌﺮوف ﺑﺎﺳﻢ ﺳﺎب ‪ -‬ﺑﺎء أو ﺳﺎﺑﻮزﯾﻦ – ﺑﺎء‪.‬‬ ‫وﺗﺘﻀﻤﻦ اﻷﻋﺮاض ﻋﻼﻣﺎت اﺿﻄﺮاب اﻟﺠﮭﺎز اﻟﻌﺼﺒﻲ اﻟﻨﺎﺗﺠﺔ ﻋﻦ ﻋﻤﻠﯿﺔ ﻓﻘﺪان اﻟﻤﯿﯿﻠﯿﻦ اﻟﺘﺪرﯾﺠﻲ‪.‬‬ ‫وﻗﺪ اﺳﺘﻔﺎد ﺗﺸﺨﯿﺺ اﻟﻤﺮض ﺧﺎﺻﺔ ﻣﻦ اﻟﺘﻘﺪم اﻟﻤﺤﺮز ﻓﻲ اﻟﺘﺼﻮﯾﺮ ﺑﺎﻟﺮﻧﯿﻦ اﻟﻤﻐﻨﺎطﯿﺴﻲ‬ ‫واﻟﺒﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺎ اﻟﺠﺰﯾﺌﯿﺔ‪.‬‬ ‫ﻣﺸﺎرﯾﻊ ﻋﻼﺟﯿﺔ واﻋﺪة ﺗﻌﻄﻲ اﻷﻣﻞ أن ﯾﻜﻮن ھﻨﺎك ﻋﻼج ﻓﻌﺎل ﻟﮭﺬا اﻟﻤﺮض اﻟﺬي ﻻ ﯾﺰال ﺧﻄﯿﺮا ‪،‬‬ ‫وﺑﺎﻟﺘﺎﻟﻲ ﯾﻌﺘﺒﺮ ﺗﻘﺪﯾﻢ اﻟﻤﺸﻮرة اﻟﻮراﺛﯿﺔ واﻟﺘﺸﺨﯿﺺ ﻗﺒﻞ اﻟﻮﻻدة ﺟﺪ ﻣﮭﻢ‪.‬‬ ‫ﻓﻲ ھﺬا اﻟﻌﻤﻞ ‪ ،‬وﻣﻦ ﺧﻼل دراﺳﺔ ‪ 4‬ﺣﺎﻻت ﺗﻢ ﺗﺸﺨﯿﺼﮭﺎ ﻓﻲ ﺟﻨﺎح اﻷطﻔﺎل ﺑﺎﻟﻤﺴﺘﺸﻔﻲ اﻟﻌﺴﻜﺮي‬ ‫ﺑﺎﻟﺮﺑﺎط ‪ ،‬ﻧﻌﺮف ﺧﺼﺎﺋﺺ اﻟﻤﺮض و أھﻢ اﻟﺘﻄﻮرات ﻓﻲ ﻣﺠﺎل ﻋﻠﻢ اﻟﻮراﺛﺔ اﻟﺠﺰﯾﺌﯿﺔ واﻷﺑﺤﺎث اﻟﻌﻼﺟﯿﺔ‬ ‫اﻟﻤﺘﻌﻠﻘﺔ ﺑﮫ‪.‬‬

‫‪98‬‬

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112

Serment Au moment d'être admis à devenir membre de la profession médicale, je m'engage solennellement à consacrer ma vie au service de l'humanité. Ø

Je traiterai mes maîtres avec le respect et la reconnaissance qui leur sont dus.

Ø

Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité. La santé de mes malades sera mon premier but.

Ø

Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés.

Ø

Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir l'honneur et les nobles traditions de la profession médicale.

Ø

Les médecins seront mes frères.

Ø

Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune considération politique et sociale ne s'interposera entre mon devoir et mon patient.

Ø

Je

maintiendrai

le

respect

de

la

vie

‫ﻗﺴﻢ أﺑﻘﺮاط‬ ‫ﺑﺴﻢ ﷲ اﻟﺮﺣﻤﺎن اﻟﺮﺣﯿﻢ‬ ‫أﻗﺴﻢ ﺑﺎ اﻟﻌﻈﯿﻢ‬ ‫ﻓﻲ ھﺬه اﻟﻠﺤﻈﺔ اﻟﺘﻲ ﯾﺘﻢ ﻓﯿﮭﺎ ﻗﺒﻮﻟﻲ ﻋﻀﻮا ﻓﻲ اﻟﻤﮭﻨﺔ اﻟﻄﺒﯿﺔ أﺗﻌﮭﺪ ﻋﻼﻧﯿﺔ‪:‬‬ ‫×‬

‫ﺑﺄن أﻛﺮس ﺣﯿﺎﺗﻲ ﻟﺨﺪﻣﺔ اﻹﻧﺴﺎﻧﯿﺔ‪.‬‬

‫×‬

‫وأن أﺣﺘﺮم أﺳﺎﺗﺬﺗﻲ وأﻋﺘﺮف ﻟﮭﻢ ﺑﺎﻟﺠﻤﯿﻞ اﻟﺬي ﯾﺴﺘﺤﻘﻮﻧﮫ‪.‬‬

‫×‬

‫وأن أﻣ ﺎرس ﻣﮭﻨﺘ ﻲ ﺑ ﻮازع ﻣ ﻦ ﺿ ﻤﯿﺮي وﺷ ﺮﻓﻲ ﺟ ﺎﻋﻼ ﺻ ﺤﺔ ﻣﺮﯾﻀ ﻲ ھ ﺪﻓﻲ‬ ‫اﻷول‪.‬‬

‫×‬

‫وأن ﻻ أﻓﺸﻲ اﻷﺳﺮار اﻟﻤﻌﮭﻮدة إﻟﻲ‪.‬‬

‫×‬

‫وأن أﺣﺎﻓﻆ ﺑﻜﻞ ﻣﺎ ﻟﺪي ﻣﻦ وﺳﺎﺋﻞ ﻋﻠﻰ اﻟﺸﺮف واﻟﺘﻘﺎﻟﯿﺪ اﻟﻨﺒﯿﻠﺔ ﻟﻤﮭﻨﺔ اﻟﻄﺐ‪.‬‬

‫×‬

‫وأن أﻋﺘﺒﺮ ﺳﺎﺋﺮ اﻷطﺒﺎء إﺧﻮة ﻟﻲ‪.‬‬

‫×‬

‫وأن أﻗ ﻮم ﺑ ﻮاﺟﺒﻲ ﻧﺤ ﻮ ﻣﺮﺿ ﺎي ﺑ ﺪون أي اﻋﺘﺒ ﺎر دﯾﻨ ﻲ أو وطﻨ ﻲ أو ﻋﺮﻗ ﻲ أو‬ ‫ﺳﯿﺎﺳﻲ أو اﺟﺘﻤﺎﻋﻲ‪.‬‬

‫×‬

‫وأن أﺣﺎﻓﻆ ﺑﻜﻞ ﺣﺰم ﻋﻠﻰ اﺣﺘﺮام اﻟﺤﯿﺎة اﻹﻧﺴﺎﻧﯿﺔ ﻣﻨﺬ ﻧﺸﺄﺗﮭﺎ‪.‬‬

‫×‬

‫وأن ﻻ أﺳ ﺘﻌﻤﻞ ﻣﻌﻠﻮﻣ ﺎﺗﻲ اﻟﻄﺒﯿ ﺔ ﺑﻄﺮﯾ ﻖ ﯾﻀ ﺮ ﺑﺤﻘ ﻮق اﻹﻧﺴ ﺎن ﻣﮭﻤ ﺎ ﻻﻗﯿ ﺖ ﻣ ﻦ‬ ‫ﺗﮭﺪﯾﺪ‪.‬‬

‫×‬

‫ﺑﻜﻞ ھﺬا أﺗﻌﮭﺪ ﻋﻦ ﻛﺎﻣﻞ اﺧﺘﯿﺎر وﻣﻘﺴﻤﺎ ﺑﺸﺮﻓﻲ‪.‬‬

‫ﺟﺎﻣﻌﺔ ﻣﺤﻤﺪ اﻟﺨﺎﻣﺲ‬ ‫ﻛﻠﻴﺔ اﻟﻄﺐ واﻟﺼﻴﺪﻟﺔ ﺑﺎﻟﺮﺑﺎط‬ ‫أطﺮوﺣﺔ رﻗﻢ‪141:‬‬

‫ﺳﻨـﺔ ‪2010 :‬‬

‫اﻟﻠﻮﻛﻮدﯾﺴﺘﺮوﻓﯿﺎ اﻟﻤﯿﺘﺎﻛﺮوﻣﺎﺗﯿﺔ ﻋﻨﺪ اﻟﻄﻔﻞ‬ ‫ﺑﺼﺪد ‪ 4‬ﺣﺎﻻت‬

‫أﻃﺮوﺣﺔ‬

‫ﻗﺪﻣﺖ وﻧﻮﻗﺸﺖ ﻋﻼﻧﯿﺔ ﯾﻮم ‪..............................:‬‬ ‫ﻣﻦ ﻃﺮف‬ ‫اﻟﺴﯿﺪ ‪ :‬ﺻﻼح اﻟﺪﯾﻦ ﻓﺠﻮﺟﻲ‬ ‫اﳌﺰداد ﰲ ‪ 30‬ﻏﺸﺖ ‪ 1983‬ﲞﺮﻳﺒﻜﺔ‬ ‫ﻃﺒﻴﺐ داﺧﻠﻲ ﺑﺎﳌﺮﻛﺰ اﻻﺳﺘﺸﻔﺎﺋﻲ اﳉﺎﻣﻌﻲ اﺑﻦ ﺳﻴﻨﺎ ﺑﺎﻟﺮﺑﺎط‬ ‫ﻣﻦ اﻟﻤﺪرﺳﺔ اﻟﻤﻠﻜﯿﺔ ﻟﻤﺼﻠﺤﺔ اﻟﺼﺤﺔ اﻟﻌﺴﻜﺮﯾﺔ – اﻟﺮﺑﺎط‬

‫ﻟـﻨـﯿـﻞ ﺷـﮭـﺎدة اﻟـﺪﻛـﺘـﻮراه ﻓــﻲ اﻟﻄﺐ‬ ‫اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻷﺳﺎﺳﯿﺔ‪ :‬اﻟﻠﻮﻛﺎدﯾﺴﺘﺮوﻓﯿﺎ اﻟﻤﯿﺘﺎﻛﺮوﻣﺎﺗﯿﺔ – ﺗﺨﻠﻒ ﻋﻘﻠﻲ – أﻧﺰﯾﻢ أرﯾﻞ ﺳﯿﻠﻔﺘﺎز أ – ﺳﺎﺑﻮزﯾﻦ ب‪.‬‬

‫ﺗﺤﺖ إﺷﺮاف اﻟﻠﺠﻨﺔ اﻟﻤﻜﻮﻧﺔ ﻣﻦ اﻷﺳﺎﺗﺬة‬ ‫اﻟﺴﯿﺪ‪ :‬ﻣﺤﻤﺪ ﺑﻮﻧﻌﺎس‬ ‫أﺳﺘﺎذ ﻓﻲ طﺐ اﻷطﻔﺎل‬ ‫اﻟﺴﯿﺪ‪ :‬ﻋﻤﺮ أﻛﺪر‬ ‫أﺳﺘﺎذ ﻣﺒﺮز ﻓﻲ طﺐ اﻷطﻔﺎل‬ ‫اﻟﺴﯿﺪ‪:‬أﺣﻤﺪ ﺑﻮرزة‬ ‫أﺳﺘﺎذ ﻓﻲ طﺐ اﻟﺪﻣﺎغ واﻷﻋﺼﺎب‬ ‫اﻟﺴﯿﺪ‪:‬ﻣﺤﻤﺪ ﻣﺎﺣﻲ‬ ‫أﺳﺘﺎذ ﻣﺒﺮز ﻓﻲ طﺐ اﻷﺷﻌﺔ‬

‫رﺋﯿﺲ‬ ‫ﻣﺸﺮف‬

‫أﻋﻀﺎء‬

Pour l'Obtention du Doctorat en Médecine

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