Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica Volumen 1, Número 3, Julio 2004
Revisión SEPSIS SEVERA Y SHOCK SÉPTICO Autor: Francisco Bracho M.D. Medico Internista, Residente del Postgrado de Medicina Critica y Terapia Intensiva del Hospital Universitario de los Andes, Mérida, Venezuela. e-mail:
[email protected]
Introducción
la mortalidad persiste inaceptablemente elevada,
ya que esta ha ido aumentando durante las pasa-
Uno de los retos mas importantes para la medi-
das dos décadas lo que predice que continuará
cina intensiva ha sido el tratamiento de pacien-
su elevación por los próximos veinte años. La
tes gravemente enfermos por sepsis y probable-
piedra angular del tratamiento de la sepsis con-
mente ningún otro desorden requiere de las ha-
tinua siendo el reconocimiento precoz de la en-
bilidades mas complejas por parte del medico
fermedad, el pronto inicio de la terapéutica anti-
como las necesarias para el satisfactorio trata-
biótica, el control de los focos primarios de in-
1
miento del shock séptico . Una de las limitantes
fección y el apoyo hemodinámico, ventilatorio y
para el estudio de esta entidad la constituyó la
metabólico cuando son necesarios3. El propósito
diversidad de términos para englobar sus sig-
del presente trabajo es el de realizar una revi-
nos, síntomas, síndromes y manifestaciones. En
sión de los mecanismos fisiopatológicos que lle-
un esfuerzo por mejorar la comunicación
van a la sepsis severa y el shock séptico con el
relacionada a la sepsis y para facilitar la precoz
fin de comprender mejor la orientación terapéu-
identificación de pacientes con sepsis severa pa-
tica planteada hasta la presente fecha y así
ra su enrolamiento en estudios clínicos que pos-
contribuir a optimizar la sobrevida de este grupo
teriormente permitieran evaluar nuevas estra-
de pacientes.
tegias terapéuticas se planteó la necesidad de una conferencia de consenso que vino a unidor-
Definiciones
mar esas deficiones2, 3.. A pesar de que ello conllevó a una mejor comprensión de las complejas alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad,
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La palabra sepsis es derivada de la lengua griega. Si bien “pepsis” significaba el proceso
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de maduración y fermentación, sepsis era sinó-
3.-Taquipnea: FR > 20 resp./min. o hiper-
nimo de putrefacción caracterizada por mal olor.
ventilación evidenciada por una PaCO2 < 32
Shock es derivado de la raíz francesa “choquer”,
mmHg;
que significa “chocar contra”. Basándonos en
4.-Alteración del recuento leucocitario > 12.000
nuestra actual comprensión de la fisiopatología
c /mm3, o < 4.000 c / mm3, o presencia de > 10
del shock séptico, la colisión de las defensas del
neutrófilos en banda.
cuerpo contra un organismo invasor, pareciera
Estas manifestaciones deben representar una
ser una definición particularmente apropiada1.
alteración aguda y no responder a causas cono-
No obstante dada la ambigüedad presentada por
cidas, recomendándose el empleo concomitante
múltiples definiciones a lo largo de muchos
de un sistema de escore de severidad de enfer-
años no es si no hasta la conferencia de
medad (SAPS, APACHE) a fin de establecer
consenso del American College of Chest
adecuadamente la severidad y evitar la inclusión
Physicians / Society of Critical Care Medicine
de pacientes con enfermedad banal4.
(1991)2 cuando se propusieron una serie de
A.-Sepsis: Se define a aquellos pacientes con
definiciones que hoy en día son de aceptación
características clínicas del SRIS en respuesta a
general:
un proceso infeccioso activo.
A.-Infección: fenómeno microbiano caracteri-
B.-Sepsis severa: Es una sepsis asociada con
zado por una respuesta inflamatoria a la presen-
disfunción
cia de microorganismos o a la invasión de tejido
perfusión o hipotensión dependiente de la sepsis
normalmente estéril del huésped por esos orga-
y que responde a la adecuada administración de
nismos.
líquidos5. Las anormalidades de la perfusión
B.- Bacteriemia: es la presencia de bacterias
pueden incluir pero no estar limitadas a acidosis
viables en la sangre.
láctica, oliguria, y / o alteraciones agudas del
C.-Síndrome
de
respuesta
inflamatoria
orgánica,
anormalidades
de
la
sensorio.
sistémica (SRIS): El SRIS es la respuesta del
C.-Shock séptico: Se define por la presencia de
organismo a múltiples insultos, incluyendo la
hipotensión persistente ( PAS < 90 mmHg,
infección, pancreatitis, isquemia, politraumatis-
PAM < 60 mmHg, o una disminución de la
mo, shock hemorrágico, lesión autoinmune y la
PAM de mas de 40 mmHg en un sujeto previa-
administración exógena de mediadores del pro-
mente hipertenso), a pesar de la adecuada reani-
ceso inflamatorio (citoquinas). El SRIS se
mación con fluidos, asociada con anormalidades
caracteriza por la presencia de dos o más de las
por hipoperfusión o signos de disfunción orgá-
siguientes manifestaciones clínicas:
nica. Los pacientes que requieren inotrópicos
1.-Temperatura corporal de >38º C o <36º C;
para mantener una presión arterial normal
2.-Frecuencia Cardiaca de > 90 latidos por mi-
también deben considerarse en shock séptico.
nuto;
D.-Hipotensión y sepsis: Se define por una presión arterial <90 mmHg o su reducción en
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mas de 40 mmHg de su nivel basal, en ausencia
61,5% comparado con un 31,8% en pacientes
de otras causas de hipotensión.
con sepsis severa (p>0,0001) por lo que se
E.-Síndrome de disfunción multiorgánica:
demuestra una relación directa entre el nivel de
presencia de alteraciones en la función de en un
severidad y la mortalidad. El estudio además
paciente agudamente enfermo cuya hemostasia
confirmó un elevado riesgo de mortalidad con
no puede ser mantenida sin la intervención
un incrementado número de disfunciones orgá-
terapéutica
2,3,4,6
.
nicas. La presencia de un órgano en falla fue asociado con tasas de mortalidad de 14% y 29%
Epidemiología
respectivamente, mientras que todos los pacientes con cinco o seis órganos en falla demos-
La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes críticamente enfermos en los Estados Unidos. En ese país la sepsis se desarrolla en 750.000 personas anualmente y más de 210.000 de ellos mueren7. En un estudio reciente del Grupo Francés de estudio de la sepsis, se evaluaron los episodios de bacteriemia clínica que
traron tasas de mortalidad del 90-100%
8
.De
todo ello debemos concluir que la sepsis severa y el shock séptico son entidades no solo altamente frecuentes en las unidades de cuidados intensivos en el mundo sino que constituyen per se un elevado riesgo de muerte en países desarrollados.
ocurrieron durante dos meses en 24 hospitales de Francia. La incidencia de bacteriemia y de
Bases moleculares y patogénicas del shock séptico
sepsis severa bacteriémica fue de 9,8 y 2,6 respectivamente, por 1000 admisiones en adultos; Esta incidencia fue ocho y treinta y dos veces
Durante los años 70 Lewis Thomas popularizó
más alta en las UTI que en los pisos de inter-
la teoría de que la sepsis es mas una incontro-
. Recientes
lada respuesta defensiva del huésped que un
datos recogidos de 61.874 admisiones a 92 uni-
efecto directo de los microorganismos7. Tal
dades de cuidado intensivo en Inglaterra, Gales
planteamiento cobra fuerza hoy en día una vez
e Irlanda del Norte mostraron que la prevalencia
que numerosas investigaciones ponen de mani-
de sepsis severa en las primeras 24 horas de
fiesto que un gran número de mediadores
admisión es de 27,7%, con una tasa de mor-
humorales y de productos celulares están indo-
talidad global del 44,7%. Otro estudio refiere
lucrados en esta exagerada respuesta sistémica.
que de 1618 admisiones a unidades de cuidado
El sistema inmune innato es la primera línea de
intensivo en Escocia demostraron que el 46% de
defensa contra la infección y es activado cuando
los pacientes desarrollaron sepsis severa durante
un patógeno cruza las barreras de defensa natu-
su estadía en cuidados intensivos con muchos
rales del huésped. Estas consisten en elementos
pacientes que progresaron a shock séptico. El
solubles (vía alterna del sistema de comple-
shock séptico fue asociado a una mortalidad del
mento, proteínas de fase aguda, inmuno-
nación general respectivamente
4
globulinas y citoquinas) y elementos celulares
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(monocitos, macrófagos, neutrófilos, células
TLR-4 la cual recientemente ha demostrado
dendríticas y células natural killer).
uniones directas al LPS independientemente del
A. La Presentación del Antígeno y la
CD14 o LPS-LPB lo que sugiere un rol especi-
Producción de Citoquinas: La detección de
fico en el reconocimiento del LPS que contri-
microorganismos invasores es mediada por una
buye a la modulación de la respuesta proinfla-
familia
matoria de las células efectoras 9,10.
de
receptores
de
reconocimiento
expresados sobre la superficie de las células de
Las bacterias Gram positivas pueden causar sep-
inmunidad innata llamados Toll-Like-Receptors
sis por dos mecanismos. El primero de ellos por
o TLR. Los TLRs son receptores de señaliza-
producción de exotoxinas que se unen a molé-
ción transmenbrana esenciales del sistema in-
culas del MHC-II de células presentadoras de
mune innato de los mamíferos que alertan al
antígeno y a cadenas Vβ de receptores de célu-
hospedero de la presencia de un invasor micro-
las T las que a su vez activan un gran numero de
biano y constan de un dominio extracelular y un
células T para producir cantidades masivas de
dominio intracelular. La familia de receptores
citoquinas proinflamatorias ( es el caso de ente-
TLR consta de mas de diez componentes des-
rotoxinas estafilococicas, toxina-1 del síndrome
critos en el ser humano hasta la fecha, de los
de shock tóxico y exotoxinas pirogénicas del
cuales, solo siete interactúan con modelos bac-
estreptococo) y el segundo probablemente por
terianos. De ellos los más importantes son el
estimulación de respuesta inmune innata a tra-
TLR-4, el TLR-2, el TLR-5 y el TLR-9. Dichos
vés de mecanismos similares a los identificados
receptores reconocen las estructuras llamadas
en la sepsis por Gram negativos como el que in-
modelos moleculares asociados a patógenos que
volucra a los Toll-Like-Receptors 2 (TLR-2)
incluyen endotoxinas (lipopolisacaridos), pepti-
que han demostrado mediar respuestas celulares
doglicanos, ácido lipoteicoico, lipopeptidos,
contra bacterias Gram positivas y sus estructu-
flagelinas y RNA viral.
ras celulares (peptidoglicano, lipoproteínas,
Los lipopolisacaridos (LPS) liberados por las
ácido lipoteicoico y modulina fenol-soluble)8.
bacterias Gram negativas son transportados por
Por su parte el TLR-5 es el receptor para la fla-
una proteína denominada proteína de unión a li-
gelina bacteriana y el TLR-9 es requerido para
popolisacarido (LBP). El receptor celular del
la activación celular por DNA bacteriano permi-
complejo LPS-LPB es una molécula llamada
tiendo su distinción del DNA humano10 .
CD-14, que es un antígeno de diferenciación
Cuando un receptor de reconocimiento se une a
presente en monocitos y macrófagos. Los
una de esas estructuras, activa varias vías de
complejos CD14-LPS liberan el LPB para
señalización intracelular resultando en la activa-
permitir su unión al dominio extracelular del
ción de factores de trascripción como el NF-κB,
receptor de reconocimiento Toll-Like-Receptor
la AP-1, el Fos y el Jun. De ellos tal vez el mas
4
4 (TLR-4) .
estudiado es el NF-κB el cual esta compuesto de
Existe una proteína secretada llamada MD-2
una familia de proteínas que regulan la tras-
que es asociada con el dominio extracelular del
cripción
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de
una
variedad
de
citoquinas,
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quemoquinas, moléculas de adhesión y genes
ria, fiebre, liberación de Vasodilatadores (oxido
productores de enzimas involucrados en el
nítrico), disminución de la contractilidad mio-
SRIS, todos los cuales, se encargan de orquestar
cárdica,
la respuesta inmune innata o adquirida contra
apoptosis, entre otras. Hoy en día se reconoce
patógenos invasores
9,11
síndrome
de
perdida
capilar
y
la presencia de un polimorfismo en el ADN en
.
los genes de respuesta temprana (receptores del TNF, IL1, Fcγ y TLRs) que podría contribuir a un aumento del riesgo para desarrollar sepsis, DMO, shock séptico y un aumento de riesgo de muerte por shock séptico 4,7,11. Además de su efecto directo el TNFα es un inductor de la liberación de otras citoquinas como la IL1, IL2 y la IL6 que junto la IL12 y el Fγ constituyen las denominadas citoquinas proinflamatorias. Aun cuando hasta hace poco tiempo se decía que la IL1 solo tenia un efecto potenciador de la injuria producida por el TNF hoy día se reconoce que tiene efectos similares a este condicionando una respuesta de tipo bifásica al haber un aumento inicial de los niveles de TNF seguido por un aumento posterior de IL1. Existe un sistema organizado de contraFigura 1 Interacción entre los productos
regulación dado por proteínas que inhiben la
bacterianos y el modelo de reconocimien-to
actividad de estas dos citoquinas, tales son la
por receptores expresados sobre las células inmunes. Tomado de ref. 9
forma soluble del receptor de la membrana celular para el TNFα (STNFαR tipos I y II) y
Múltiples trabajos han permitido establecer que el factor de necrosis tumoral (TNF) es la citoquina responsable del inicio del shock séptico. Se describen dos tipos de TNF, el alfa (TNFα) o caquetina, que es producido por los macrófagos, y el beta (TNFβ) o linfotoxina que es producida por los linfocitos T. Una vez liberado, el TNFα actúa sobre dos subtipos de receptores de alta afinidad presentes en la mayoría de las células
el antagonista del receptor de IL1;
y un
conjunto de citoquinas como la IL4, la IL10, la IL13 y el IFγ con efecto predominantemente antinflamatorios. Así las células activadas TCD4 son programadas para secretar citoquinas con dos perfiles antagonistas: un perfil inflamatorio denominado “type 1 helper T-cell” (Th1) o un perfil antinflamatorio denominado “type 2 helper T-cell” (Th2). Los factores que determinan cuando las células T-CD4 tienen una
mediando la producción de respuesta inflamato-
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respuesta Th1 o Th2 son desconocidos pero
taquicardia, anormalidades de ventilación perfu-
pueden ser influenciados por el tipo de pató-
sión, trastornos de coagulación y acidosis
geno, el tamaño del inoculo bacteriano y el sitio
láctica. Por ultimo él oxido nítrico que contri-
de la infección. Por ejemplo las células mono-
buye a los fenómenos de vasodilatación y au-
nucleares de pacientes quemados o trauma-
mento de permeabilidad que llevan al shock
tizados reducen los niveles de citoquinas tipo
séptico 4,13.
Th1 incrementando los niveles de citoquinas
Tal como es descrito para el estafilococo luego
tipo Th2 como la IL4 e IL10 e inversiones de
de la fagocitosis por parte de células endote-
la respuesta Th2 mejora la supervivencia en
liales ocurre expresión de receptores Fc y de
7
. La IL10 ha sido
moléculas de adhesión ( Vascular-cell adhesion
denominada la “citoquina desactivadora de los
molecules [VCAM] e Intercelular adhesion mo-
monocitos” pues esta elevada en plasma de
lecules [ICAM]) con liberación de IL1, IL6 e
pacientes con shock séptico y ha sido implicada
IL8 lo que da como resultado la migración de
en la inhibición de síntesis de citoquinas pro-
leucocitos desde la circulación periférica con
inflamatorias, producción de oxido nítrico,
adherencia a las células endoteliales y posterior
expresión de varias moléculas de superficie, y el
migración a través del endotelio
fenómeno de tolerancia de endotoxinas. Además
en el sitio de la infección los leucocitos acti-
induce in vitro la regulación hacia la baja de
vados inician la destrucción de patógenos de dos
expresión de superficie de HLA-DR de mono-
formas: a través de la producción de interme-
citos normales lo que se traduce clínicamente en
diarios reactivos del oxigeno y gran cantidad de
una mayor susceptibilidad a infecciones secun-
proteínas microbicidas almacenados en gránulos
darias y se correlaciona de manera inversa al
citoplasmáticos los cuales no solo destruyen al
grado de severidad de la sepsis12. A raíz de todo
patógeno sino que producen efectos deletéreos
ello sabemos entonces que las citoquinas
sobre el tejido del huésped. Entre los efectos
producidas por los neutrófilos y las células en-
tóxicos de los radicales libres de oxigeno se
doteliales juegan un rol importante en la res-
encuentran la oxidación de los grupos tiol de las
puesta a la infección, siendo el elemento central
proteínas que determina la perdida de las
en la patogénesis de las manifestaciones clínicas
funciones enzimáticas, de la actividad de trans-
de la sepsis y del shock séptico. Sus efectos
porte de membrana y de la actividad contráctil.
mediadores más importantes son los que derivan
La peroxidación lipídica de los lípidos de
en la reducción del volumen efectivo circulante
membrana produce alteración de la fluidez y de
y la vasodilatación. Así también existen otros
las características de dicha membrana, con un
componentes, la resistencia a la insulina, la cas-
aumento desproporcionado del influjo de calcio
cada de coagulación-lisis; los productos del
y la resultante desregulación de las funciones
ácido araquidonico, tromboxano A2 (un vaso-
celulares y el desacoplamiento de la fosforila-
constrictor) y prostaciclina (un vasodilatador)
ción oxidativa.
pacientes con sepsis
participan
en
la
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generación
de
14,15
. Una vez
fiebre,
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Un caso particular es descrito para el estrepto-
muscular. (ver figura 2). Contrariamente, vaso-
coco, pues una vez que este invade el torrente
dilatadores como el peptido natriurético auri-
sanguíneo la proteína M ya conocida, es libera-
cular y el oxido nítrico activan una quinasa que
da desde su superficie formando complejos con
por interacción con una fosfatasa de miosina
el fibrinógeno, recientes estudios muestran que
desfosforila la miosina y entonces previene la
esos complejos de proteína M-fibrinógeno se
contracción muscular.
ligan a las integrinas sobre la superficie de leucocitos
polimorfonucleares
activándolos.
Una vez activados se adhieren al endotelio y degranulan liberando igualmente una amplia variedad de enzimas hidrolíticas y produciendo el llamado “estallido respiratorio”. El resultante daño al endotelio subyacente lleva a fuga vascular e hipercoagulabilidad lo que causa hipotensión, CID y daño a órganos que son característicos del síndrome de shock tóxico por estreptococo 16. B. La Vasodilatación: La regulacion del tono vasomotor depende del adecuado equilibrio
Figura 2 Regulación del Tono Vascular Tomado de ref. 17
entre la contracción y relajación del músculo liso vascular. La vasoconstricción requiere el buen funcionamiento de los receptores de Angiotensina II y Norepinefrina ubicados en la superficie de la membrana celular, los que por medio de segundos mensajeros incrementan las concentraciones de calcio en el citosol (ver Figura 2 ). Este incremento del calcio resulta de la liberación desde los depósitos en el retículo sarcoplásmico y de la entrada a la célula a través de los canales de calcio voltaje dependientes. A altas concentraciones el calcio forma complejos con la calmodulina y este complejo activa una quinasa que fosforila las cadenas livianas de miosina. La fosforilación de la miosina permite la activación de una ATPasa de miosina por la actina lo que activa a su vez los filamentos de actina, un proceso que lleva a la contracción
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Existen tres mecanismos implicados en el shock por vasodilatación: Activación de los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) en la membrana plasmática del músculo liso vascular, activación de la forma inducible de oxido nítrico sintetasa y la deficiencia de la hormona Vasopresina. 1. Activación
de
los
Canales
de
Potasio
sensibles a ATP: El potencial de membrana del músculo liso vascular ejerce un rol crítico en la regulacion del tono vasomotor. El potencial de reposo de membrana del músculo liso se encuentra en rangos de –30 a -60 mV. Un potencial mas positivo (despolarización ) abre los canales
de
calcio
voltaje
dependientes,
incrementando el calcio citosólico e induciendo la vasoconstricción. Contrariamente la hiperpolarización cierra esos canales por lo que
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disminuye el calcio citosólico induciendo rela-
hidrogeno y lactato lo que es un mecanismo que
jación.
relaciona estrechamente al metabolismo celular con el tono muscular vascular. En
tal
sentido
concluimos
que
severas
condiciones que comprometen la oxigenación y resultan en acidosis láctica probablemente activan los KATP en el musculo liso vascular causando shock por vasodilatación17 2. Activación de la Oxido Nítrico Sintetasa: Él oxido nítrico es sintetizado a partir de la Larginina, dando como resultado oxido nítrico y L-citrulina. Las células endoteliales, algunas neuronas, el endocardio, el miocardio y las plaquetas tienen una oxido nítrico sintetasa constitutiva,
calciodependiente,
calmodulina
dependiente responsable de la síntesis del oxido nítrico encargado de mantener el tono vascular. Existe un segundo tipo de oxido nítrico sintetasa que es inducible en una amplia variedad de células
en
respuesta
a
la
exposición
a
endotoxinas y citoquinas en especial el TNFα , Figura 3 Efecto del Potencial de Membrana Sobre la
IL1β, IL6 e IFγ y adenosina. Tanto en el shock
regulación del Tono Vascular. Tomado de ref. 17
séptico como en el shock hemorrágico tardío no controlado, la producción de oxido nítrico se ve
Existe una variedad de transportadores iónicos y
incrementada a consecuencia de la expresión
canales
que contribuyen al potencial de
aumentada de oxido nítrico sintetasa inducible.
membrana. De los cuatro tipos de canales de
La acción vasodilatadora del oxido nítrico es
potasio conocidos el mejor estudiado es el canal
mediada por la activación de fosfatasa de las
de potasio dependiente de ATP ( KATP ), el cual
cadenas livianas de miosina vía guanosinmo-
su vez juega un rol de gran importancia en la
nofosfato cíclica (CGMP), no obstante este
patogénesis del shock por vasodilatación. La
también puede causar vasodilatación por acti-
apertura de los KATP permite la salida del
vación de los KATP de la membrana.
potasio, lo que hiperpolariza la membrana
De particular interés es el canal de potasio que
plasmática y previene la entrada del calcio a la
es sensible al calcio citosólico ( KCa ) ya que
célula. Los KATP son fisiológicamente activados
bajo condiciones normales una de las funciones
por disminuciones en la concentración de ATP
de este canal es hacer a la célula indiferente a
y por incrementos en las concentraciones del ión
los efectos de los vasoconstrictores lo que es
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una característica de todos los tipos de shock
receptores KATP de manera dosis dependiente un
por vasodilatación. El incremento de en el
efecto que puede restaurar el tono vascular en
calcio citosólico del músculo liso vascular que
pacientes con shock séptico. Además se ha
es inducido por los vasoconstrictores (por
descrito
ejemplo Norepinefrina y Angiotensina II) abre
sensibilidad de la vasculatura a otros agentes
los KCa. La apertura de los KCa hiperpolarizan la
presores como la Norepinefrina18.
membrana
la
Cuando el estado de shock empeora, la alta
vasoconstricción. El oxido nítrico puede activar
liberación inicial de Vasopresina disminuye. Por
los KCa por dos mecanismos: por nitrosilación
ejemplo en un reciente estudio
directa del canal y por activación de una
hemorrágico
protein-kinasa dependiente del CGMP4,17.
concentraciones plasmáticas de Vasopresina fue
3. La Deficiencia de Vasopresina:
de 300 Pg/ml durante la fase aguda de la
Oliver y Scafer en 1895 fueron los primeros en
hemorragia hipotensiva pero disminuyó a menos
observar el efecto vasopresor del extracto de
de 30 Pg/ml luego de aproximadamente una
pituitaria y en 1913 Farini en Italia y von den
hora de hipotensión sostenida. El mecanismo
Velden en Alemania fueron los primeros en
exacto de esa baja concentración no ha sido
tratar satisfactoriamente a pacientes con dia-
determinado pero se sabe que las reservas de
betes insípida con extracto de neurohipófisis. La
Vasopresina pueden ser depletados luego de
vasopresina también conocida como hormona
profunda regulación osmótica y probablemente
antidiurética (ADH) es un nonapéptido sinte-
por profunda y sostenida estimulación baro-
tizado como una prohormona en los núcleos
refleja. Otros mecanismos señalados incluyen la
paraventricular y supraóptico del hipotálamo
disminución
por neuronas magnocelulares de donde migra a
liberación por deterioro de los reflejos auto-
través del tracto supraóptico hipofisiario a los
nómicos, inhibición tónica por los receptores
axones terminales de las neuronas magnote-
atriales e inhibición de la liberación de Vaso-
lulares localizados en la pars nerviosa de la
presina por el oxido nítrico y Norepinefrina
pituitaria posterior donde es almacenada en grá-
liberados en la sepsis 17,18.
nulos. Solo un 10-20% del total de la hormona
La corrección de las bajas concentraciones de
esta lista para ser liberada. Una vez descargada
Vasopresina en el shock por vasodilatación a
a la circulación la vasopresina continua siendo
dosis
secretada en respuesta a un apropiado estimulo
similares a aquellas encontradas en la hipo-
(regulación osmótica, hipovolémica, hormonal y
tensión aguda incrementan significativamente la
metabólica) pero disminuyendo dramáticamente
presión arterial
su velocidad de liberación. Esta hormona media
mmHg). Tales respuestas presoras a la Vaso-
el fenómeno de vasoconstricción actuando a
presina ocurren en pacientes con shock séptico o
nivel de los receptores V1a activando el mús-
shock hemorrágico que no responde al trata-
culo liso vascular a través del bloqueo de los
miento con expansión de volumen ni cate-
plasmática
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previniendo
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que
esta
en
de
capaces
hormona
perros,
la
de
el
mejora
emular
de shock
promedio
estimulación
la
para
de
su
concentraciones
(aproximadamente en 25-50
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Sepsis severa y shock séptico
colaminas19,20,21, además la Vasopresina tiene
inducible que es estimulada por los lipopoli-
una acción vasopresora en pacientes con arresto
sacaridos.
cardiaco que es refractario a resucitación
De
cardiopulmonar 17.
administración exógena de esta hormona para el
Hay varias posibles causas por las cuales el
tratamiento del shock séptico refractario17.
shock
la
C. La Fuga Capilar: Estudios experimentales
Vasopresina exógena y no a Norepinefrina o
y clínicos sugieren que el encharcamiento
Angiotensina II:
venoso en el lecho esplácnico y en otros lechos
a)
Como las concentraciones plasmáticas
regionales, asociado a un aumento de la presión
de Vasopresina son relativamente bajas los
capilar, determinan un aumento de la permea-
receptores vasculares están disponibles para la
bilidad endotelial que facilita la trasudación de
ocupación de hormona exógena. En contraste, la
fluidos hacia el intersticio con la formación del
administración de Norepinefrina y Angiotensina
edema intersticial. El aumento generalizado en
II puede no incrementar la ocupación de sus
la permeabilidad microvascular es particular-
receptores pues la concentración endógena de
mente prominente en áreas de infección
esas sustancias es alta y esa alta concentración
localizadas como el peritoneo durante la perito-
puede además causar desensibilización de
nitis, determinando el desplazamiento extravas-
receptores.
cular de grandes volúmenes de agua y proteínas
b)
La acción presora de la Vasopresina
plasmáticas. Esto último lleva a una dismi-
es marcadamente incrementada en perros con
nución de la presión coloidosmótica lo que a su
denervación de baroreceptores y en pacientes
vez contribuye a agravar el aumento de la
con falla autonómica, los pacientes con shock
permeabilidad y la llamada fuga del liquido
vasodilatador están usualmente sedados o coma-
intravascular desde los capilares o “fuga capi-
tosos. Además si la sepsis esta presente la
lar” elemento crucial en la disminución del
función del sistema nervioso simpático suele
volumen efectivo circulante4.
estar deteriorada.
D. Alteraciones
c)
La Vasopresina potencia el efecto
reconocido que la sepsis aguda involucra una
vasocons-trictor de la Norepinefrina, y las
compleja interacción entre el sistema de coa-
concentraciones plasmáticas de esta hormona
gulación y la respuesta inflamatoria que puede
esta elevadas en el shock por vasodilatación.
resultar en disfunción orgánica. La molécula
d)
que puede ser considerada el centro de esos
por
vasodilatación
responde
a
La Vasopresina inactiva directamente
todo
ello
deriva
de
la
la
utilidad
de
coagulación:
la
Es
los KATP en la musculatura lisa vascular.
efectos es la trombina. En adición a su bien co-
e)
La Vasopresina contrarresta el incre-
nocido efecto procoagulante, la trombina puede
mento de cGMP que es inducido por el oxido
tener efectos anticoagulantes a través de la
nítrico y el péptido natriurético auricular y
activación de la proteína C e inducción de la
disminuye la síntesis de oxido nítrico sintetasa
prostaciclina. La trombina también puede causar proliferación celular e inflamación a través de la
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Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
inducción
de
activación
del
moléculas factor
de
adhesión
activador
de
y las
22
2. Efecto antinflamatorio por inhibición de la producción de citoquinas (TNFα, IL1, IL6)
plaquetas .
3. Limitando el “rolling” de monocitos y
Los agentes infecciosos y las citoquinas infla-
neutrófilos sobre el endotelio lesionado por las
matorias como el TNFα e IL1 pueden activar la
selectinas ligadoras.
cascada de la coagulación estimulando la libe-
4. Incrementando la respuesta fibrinolitica por
ración de factor tisular de los monocitos y el en-
inhibición del PAI-1.
dotelio. La presencia del factor tisular lleva a la
Un gran numero de estudios han demostrado
formación de trombina y del coagulo de fibrina.
que los niveles de proteína C están disminuidos
Las citoquinas y la trombina pueden a su vez
en pacientes con severa infección e inclusive un
deteriorar el potencial fibrinolítico endógeno
subgrupo de 70 pacientes de un estudio sobre
por estimulación de la liberación del inhibidor
ibuprofeno en paciente con sepsis 90% tenían
del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) desde
niveles bajos de proteína C lo que se
las plaquetas y el endotelio, el cual, es un
correlaciono con un aumento significativo de la
potente inhibidor del activador del plasmi-
mortalidad a treinta dias22. Estudios recientes en
nógeno tisular, que a su vez es la vía endógena
donde usan proteína C activada exógena en
de la lisis del coagulo de fibrina. La trombina es
sepsis severa esta redujo el riesgo de muerte en
capaz de estimular múltiples vías inflamatorias
un 6,1% lo que hoy en día ha justificado su uso
y suprimir el sistema fibrinolítico endógeno por
en dicha patologia23.
activación del Inhibidor de la fibrinolisis
E. La Insuficiencia Adrenal Relativa: El
activable por trombina (IFAT). La unión de la
cortisol es el principal corticoesteroide secre-
trombina a la trombomodulina sobre las células
tado de la corteza adrenal en el ser humano. En
endoteliales lleva a la activación de la proteína
sujetos sanos no estresados el cortisol es
C. La injuria endotelial por la inflamación
secretado de acuerdo a un patrón diurno bajo la
resulta en una disminución de los niveles de
influencia de la corticotropina liberada por la
trombomodulina. Al final la respuesta del hos-
hipófisis. La corticotropina a su vez es liberada
pedero a la infección puede resultar en una
por influencia de la hormona liberadora de la
injuria endovascular difusa, trombosis que lleva
corticotropina hipotalámica y ambas hormonas
a obstrucción microvascular que reduce el
son objeto de un control de retroalimentación
numero de capilares disponibles para el
negativo por el mismo cortisol. El cortisol
intercambio gaseoso y de allí a isquemia de
circulante esta ligado a la proteína de unión al
órganos, disfunción multiorgánica y muerte.
corticoesteroide, con menos de un 10% en
La proteína C activada puede intervenir en
forma libre biodisponible. Durante infecciones
múltiples puntos durante la respuesta sistémica
severas, trauma, quemaduras, enfermedad o
a la infección :
cirugía, hay un incremento en la producción de
1. Ejerciendo un efecto antitrombotico por
cortisol mucho mas de seis veces en relación
inactivación de los factores V y VIII
proporcional a la severidad de la enfermedad.
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Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
Los cambios circadianos de secreción de
traste a el efecto sensibilizante de bajos niveles
cortisol también se pierden. Estos efectos son
de citoquinas, la excesiva producción de cito-
debidos a un incremento en la producción de
quinas inflamatorias durante la sepsis pueden
hormona liberadora de corticotropina y la
inducir resistencia al corticoesteroide tejido-
corticotropina
la
especifica o sistémica a la que una respuesta
retroalimentación negativa del cortisol. La
adrenal normal puede ser insuficiente para con-
estimulación de el eje hipotalámico-hipofisiario-
trolar la inflamación a este fenómeno es al que
adrenal en este contexto es causado por los
se le llama “Insuficiencia Adrenal Relativa”24
elevados niveles de citoquinas circulantes entre
con una regulación a la baja de los receptores
otros factores.
adrenergicos7. Existen estudios que han relacio-
Durante enfermedades criticas los niveles de
nado la presencia de niveles de cortisol bajo y
globulina de unión al corticoesteroide disminu-
una pobre respuesta a la estimulación con corti-
ye rápidamente lo que lleva a elevados niveles
cotropina con una mayor letalidad en pacientes
de corticoesteroide libre circulante. Niveles de
con shock séptico y sepsis25 en tal sentido se
cortisol pueden además estar elevados en los
plantea hoy en día el uso de esteroides para el
sitios de inflamación debido a la escisión de la
tratamiento de este tipo de pacientes.
y
una
reducción
de
globulina de unión al corticoesteroide por la elastasa de neutrófilos, un efecto que libera
Fisiopatología del shock séptico
cortisol. Además aumentos moderados de las citoquinas inflamatorias pueden incrementar los
Como ya hemos mencionado los procesos
niveles de cortisol tisular a través de cambios en
patológicos que llevan a shock séptico tienen
el metabolismo del cortisol periférico y puede
sus
incrementar la afinidad de los receptores de
vasodilatación,
glucocorticoides por el cortisol. Todos estos
efectivo circulante y posteriormente
cambios parecieran ser un mecanismo adap-
disminución de la contractilidad miocárdica. La
tativo que regula la respuesta inflamatoria. No
vasodilatación arterial origina una caída de la
obstante durante enfermedad severa muchos
resistencia vascular sistémica por lo que hay una
factores pueden empeorar la respuesta normal al
caída de la tensión arterial a menos que el gasto
corticoesteroide como lo son las condiciones
cardiaco aumente proporcionalmente en forma
pre-existentes que afectan el eje hipotálamo-
compensatoria. Esta situación es la que ocurre
hipofisiario adrenal, hemorragia adrenal de
en fases iniciales de la sepsis cuando en sujetos
pacientes
coagulopatía
con una reserva cardiaca adecuada la función
subyacente, extensión de tumores e infección
cardiovascular es normal. Esta situación en la
propia de la glándula.
que el gasto cardiaco aumenta ante la vaso-
Los altos niveles de citoquinas inflamatorias en
dilatación se expresa clínicamente en un aumen-
pacientes con sepsis pueden inhibir directa-
to en la amplitud del pulso lo que caracteriza el
mente la síntesis de cortisol adrenal. En con-
estado hiperdinámico. La
con
septicemia
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y
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bases
en
primera la
instancia
reducción
del
en
la
volumen en una
hipotensión obvia-
67
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
mente aparece cuando el gasto cardiaco no se
bolismo (“flujo sanguíneo no nutriente”), al
mantiene en un nivel adecuado en presencia de
mismo tiempo, otros tejidos reciben un flujo
resistencia vascular sistémica baja, lo cual es
sanguíneo nutriente insuficiente para sostener el
característico de fases tardías, en las que se pre-
metabolismo aeróbico. Esto se manifiesta clíni-
sentan grandes perdidas de volumen efectivo
camente por un gasto cardiaco (GC) alto con
circulante, vasodilatación excesiva y sostenida o
aporte de sangre oxigenada (DO2) mayor del
una insuficiente reserva miocárdica 26, 27 .
normal, menor consumo de oxigeno desde la
Aún cuando en las primeras fases del shock
microcirculacion (VO2) en presencia de una
séptico ocurre depresión de la contractilidad
tensión venosa de oxigeno alta (CvO2) indi-
miocárdica, esta no reviste importancia hemo-
cativa de la baja extracción de oxigeno (EO2)
dinámica por los mecanismos compensadores
junto con evidencia clínica de hipoperfusión en
que aumentan el gasto cardiaco, no obstante en
algunos sistemas y acidosis láctica sistémica, la
fases tardías esta se hace mas notoria llevando a
cual, a su vez es secundaria a una alteración del
hipotensión que afecta otros órganos a distancia
metabolismo del piruvato. Estos trastornos de
como cerebro, riñón e hígado entre otros. Según
flujo microvascular se han asociado a un peor
recientes revisiones no hay evidencia de daño al
pronostico26, 27, 28,29.
miocito cardiaco en pacientes con sepsis que
Cuadro clínico
hacen depresión miocárdica. Algunos autores se atreven a especular acerca de que la disfunción orgánica en pacientes con sepsis pudiera ser
Las características clínicas precoces derivan del
explicada por un mecanismo de “hibernación
estado séptico del paciente y están dadas por
celular” o “aturdimiento celular” como el des-
fiebre, hiperventilación, piel seca, roja y caliente
crito durante la isquemia miocárdica. Presu-
y como dijimos presión amplia del pulso, a este
miblemente la sepsis activa mecanismos de
conjunto de signos es lo que se conoce como
defensa que reducen los procesos celulares a
shock hiperdinámico. La dificultad diagnostica
7,,13
estados funcionales netamente básicos
.
se establece cuando faltan una o mas de estas
Aun cuando la presión sanguínea y el gasto
características, hecho frecuente en ancianos,
cardiaco sean aceptables desde el punto de vista
sujetos inmunosuprimidos o aquellos con reser-
clínico, existen razones para creer que la distr.-
vas cardiacas deprimidas.
bución sistémica del flujo sanguíneo es anormal
En fases tardías cuando la depleción del
y que la utilización de sustratos energéticos y
volumen efectivo circulante es grave y/o la
oxigeno esta afectada por la vasodilatación
función cardiaca se deprime el shock séptico se
sistémica con daño de la capacidad microvas-
hace hipodinámico y se expresa clínicamente
cular para distribuir el flujo sanguíneo de
también con hipotensión, pero con caracte-
manera optima. Esto hace que la sangre arterial
rísticas mas refractarias, volumen bajo del pulso
oxigenada pase a los tejidos que no requieren
tornándose filiforme; La piel se hace fría, mo-
este flujo sanguíneo para mantener su meta-
teada o cianótica, similar a la encontrada en el
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Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
shock hipovolémico o cardiogénico;
aparece
El diagnostico diferencial del Shock Séptico
como
incluye causas de shock por vasodilatación
expresión de injuria a riñón y cerebro. En esta
como son aquellas secundarias a inadecuada
fase a menos que se logre corregir, el shock
oxigenación tisular como las derivadas de la
oliguria
progresiva
y
obnubilación
cobra una mortalidad de casi el 100%
4, 26
.
intoxicación con nitrógeno (acidosis láctica hipóxica) o
Diagnóstico
intoxicación por monóxido de
carbono; las producidas por la hipotensión prolongada y severa del shock hemorrágico, el
Tal y como se especifica en la Reunión de
obstructivo (embolia o taponamiento)
Consenso del American College of Chest
cardiogénico, la reacción anafiláctica y el
Physicians /Society of Critical Care Medicine
bypass cardiopulmonar. Otras causas de shock
de 1991 el diagnostico de shock séptico se
con
determina por la presencia de hipotensión
intoxicación con metformin, algunas enferme-
persistente (PAS < 90 mmHg, PAM < 60
dades mitocondriales, el envenenamiento con
mmHg o una disminución de la PAM de mas de
cianuro y el arresto cardiaco con actividad
40 mmHg en un sujeto previamente hipertenso),
eléctrica sin pulso, insuficiencia hepática,
a pesar de la adecuada reanimación con fluidos,
insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria,
asociada con anormalidades por hipoperfusión o
patologías en las que un adecuado interrogatorio
signos de disfunción orgánica ( caída del gasto
en búsqueda de ingesta medicamentosa o
urinario por debajo de 25 ml /hora, desarrollo de
antecedentes de patologías previas y la apari-
acidosis metabólica, obnubilación ) e inclu-
ción de síntomas como broncoespasmo, mani-
yendo a aquellos pacientes que requieren
festaciones alérgicas, y estudios paraclinicos (
inotrópicos para mantener una presión arterial
EKG; Dimero D; TAC helicoidal del tórax ) nos
normal. 2,3,4,5,6.
ayudan
probable
a
vasodilatación
realizar
sobre
o el
incluyen
la
marcha
al
menos
la
un
17,26
.
El shock séptico se caracteriza por un estado
diagnostico adecuado
de hipoperfusión tisular evidenciado en un
Se
aumento del lactato celular por una disminución
hemocultivos antes de iniciar la terapéutica
de la extracción tisular de oxigeno (↓EO2),
antimicrobiana una vez hecho el diagnostico de
disminución del consumo (↓ VO2) con alto
sepsis severa o shock séptico. Uno de esos
aporte del mismo (↑DO2), eventos
estos
hemocultivos debe ser tomado por vía per-
secundarios a un mecanismo que involucra
cutanea y otro por un catéter vascular con me-
caída de la resistencia vascular sistémica
nos de 48 horas de inserción. Si se aísla el mis-
(↓RVS), fuga de líquidos desde el capilar y un aumento del gasto cardíaco (↑GC) inicial que posteriormente fleja, llevando a caídas de la tensión arterial sistémica (↓TAS).
recomienda
obtener
dos
mo agente en ambos cultivos la probabilidad de que sea el agente causal es mayor. Así mismo se sugiere abrir compás de estudios imagenológicos según permita la estabilidad hemodinámica del paciente, de allí que cobra fuerza la
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Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
utilidad de estudios como el ultrasonido que se 30
Por su parte en el estudio European Prevalence
.
of Infection in Intensive Care (EPIC) llevado a
Dada la necesidad de iniciar terapéutica
cabo en un día en 17 unidades de cuidados
antimicrobiana al menos durante la primera hora
intensivos en hospitales de Europa occidental
luego de haber reconocido la sepsis grave o
las infecciones identificadas fueron Neumonía
shock séptico, se hace necesaria la utilización de
en 46,9% de los casos; infecciones del tracto
antibioticoterapia de primera elección según el
respiratorio inferior en 17,8%, Infecciones
aparente punto de partida de la sepsis con
urinarias en 17,6% y la bacteriemia primaria un
cobertura a los patógenos mas frecuentes en ese
12% Los microorganismos mas frecuentemente
punto (Ver cuadro 1).
aislados fueron las enterobacterias (34,4%) St.
En el estudio NNIS llevado a cabo en unidades
aureus (30,1% [60% metilcilino resistentes]), P
de terapia intensiva de los Estados Unidos entre
aeruginosa (28,7%), estafilococo coagulasa
1992 y 1997. El origen de las infecciones mas
negativo (19,1%) y hongos (17,1%). Los
frecuentes ocurrió en el tracto urinario en 31%,
factores asociados a infecciones en UCI fueron:
respiratorias en 27% infección bacteriémica
estadía mayor a 48 horas en UCI, ventilación
nosocomial en 19% lo que representa un 77%
mecánica, diagnostico de trauma, cateterización
de todas las infecciones nosocomiales. Un 87%
de vía central y arteria pulmonar,
de las infecciones del torrente sanguíneo fueron
urinario y profilaxis para ulcera de estrés. En
asociadas con vías centrales, un 86% de las
este estudio la neumonía adquirida en UCI, la
neumonías nosocomiales fueron asociadas a
sepsis clínica y la infección del torrente
ventilación mecánica y 95% de las infecciones
sanguíneo incrementaron el riesgo de muerte en
del tracto urinario fueron asociadas a catéteres
UCI32.
pueden realizar a la cabecera del enfermo
sondaje
vesicales. En ese mismo estudio se pudo constatar que las infecciones urinarias son
Tratamiento
primeramente de origen bacteriano por E. coli (14%), el enterococo (14%) y pseudomona
El tratamiento de la sepsis severa y el shock
aeruginosa (10%) ocupando los hongos como la
séptico involucra una gran variedad de aspectos
cándida spp
(31%) el segundo lugar; Las
a corregir que van desde los mecanismos mole-
infecciones del tracto respiratorio son causadas
culares de respuesta al invasor, pasando por la
principalmente por Pseudomona aeruginosa
regulación de la respuesta inflamatoria, el
(21%) y Estafilococo aureus (20%); Mientras
control de variables hemodinámicas y la optimi-
que los gérmenes Gram positivos como el
zación de la oxigenación tisular. Para su des-
estafilococo coagulasa negativo (36%) y luego
cripción haremos la revisión siguiendo un orden
el estafilococo aureus (13%) y el enterococo
de lo que consideramos que cronológicamente
(16%) son las causas mas frecuentes de
debemos enfrentar en el paciente.
31
bacteriemia primaria .
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Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
Cuadro 1 Principales Síndromes de Infección Bacteriana Relacionados con Shock Séptico
Síndrome Infeccioso
Patógeno Bacteriano Frecuente
Bacteriemia Primaria: Infección Adquirida en la Comunidad en Huésped normal.
S. aureus, S. Pneumonie, N. meningitidis, salmonella spp.
Usuarios de Drogas intravenosas (IV), acceso IV infectado S. aureus, P. Aeruginosa, Enterobacterias. en el hospital y granulocitopenia
Meningitis Bacteriémica:
N. meningitidis, P. Aeruginosa.
Neumonía Bacteriana Aguda:
S pneumoniae, S aureus, Legionella pneumophila
Adquirida en la Comunidad: Adquirida en el hospital
Enterobacterias, P aeruginosa, S aureus, Legionella spp.
Mediastinitis:
Bacterias aerobias y anaerobias mixtas
Sepsis Intrabdominal y Urinaria: Colangitis y colecistitis supurativa, peritonitis
(por Bacterias Aerobias y anaerobias entéricas mixtas, incluso
perforacion), isquemia mesenterica, Absesos (peritoneal, enterobacterias, estreptococos y grupo del Bacteroides pancreático, perihepático, etc.) Aborto séptico, endometritis. fragilis.
Pielonefritis, pionefrosis, absceso renal y perinéfrico
Enterobacterias, Enterococos, Pseudomonas spp
Infecciones de piel y tejidos blandos: Celulitis simple o erisipela con bacteriemia
S aureus, S pyogenes.
Celulitis en usuarios de drogas endovenosas
P aeruginosa, S aureus
Bacterias aerobias y anaerobias entericas mixtas (después Celulitis y fascitis necrozante
de lesión importante y contaminación de la piel) S pyogenes (se produce como Infeccion primaria o después de lesiones triviales de la piel)
Tomado de Ref. 26
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71
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
La mayor lección aportada por el Early Goal-
de
Directed Therapy Collaborative Group es que el
significativo al mejorar la sobrevida en este
tratamiento del shock séptico no comienza en el
grupo de pacientes en un 16% (p = 0,009)33.
área de terapia intensiva sino que debe iniciar
A.
durante esas primeras seis horas doradas una
El establecimiento de un acceso vascular (
vez identificada la entidad independientemente
central o periférico ) y la resucitación con
de la ubicación del enfer-mo, sea en salas de
líquidos son la primera prioridad en el manejo
cuidados
de pacientes en estado de shock a fin de corregir
intermedios,
trauma-choque
o 33
este
protocolo
brindó
un
beneficio
La Resucitación con Líquidos:
emergencias de toda institu-ción hospitalaria .
el déficit de volumen efectivo circulante a
Basados en este estudio recientemente las Guías
consecuencia de la fuga capilar, llegando a ser
para el Manejo de Sepsis Severa y Shock
necesaria la expansión con grandes volúmenes
Séptico de La Campa-ña Sobreviviendo a la
de líquidos. Un estudio reciente que compara la
30
Sepsis
sugieren que durante ese tiempo las
mortalidad a los 28 días entre dos grupos de
metas de la resucita-ción inicial deben ser:
pacientes con sepsis severa que recibieron
1. Presión Venosa Central entre 8-12 mmHg (6-
albúmina al 4% o solución salina se encontró
9 ccH2O)
que no hubo diferencias significativas entre
2. Presión Arterial Media > o = a 65 mmHg.
ellos (p = 0,09)34. El volumen de distribución es
3. Gasto Urinario: > o = a 0,5 ml /Kg./hora
mucho mayor en los cristaloides que en los
4. Saturación de Oxigeno en Sangre Venosa
coloides por lo que la expansión con cristaloides
Mixta o Venosa Central ( Vena Cava Superior )
requiere mayores volúmenes a infundir y se
> 70%.
acompaña de mayor cantidad de edema.
En pacientes sometidos a ventilación mecánica
La velocidad de infusión de líquidos en
o aquellos con incremento de presión intrab-
pacientes con sospecha de hipovolemia debe ser
dominal un objetivo para la presión venosa
de 500-1000 cc de cristaloides o 300-500 cc de
central se fija en 12-15 mmHg ( 9-11 ccH2O)
coloides cada 30 minutos hasta observar signos
por el incremento en la presión intratorácica
de respuesta como disminución de la frecuencia
presente en estos pacientes. El mismo protocolo
cardiaca ( para algunos el mejor signo )
terapéutico plantea la equivalencia entre la
aumentos de la presión arterial o del gasto
saturación de la sangre venosa obtenida por
urinario o hasta encontrar evidencia de sobre-
catéter de vena central o de arteria pulmonar y
carga de volumen intravascular 1,30,35.
sugiere que si el valor optimo ( >70% ) no se
B.
logra luego de una adecuada resucitación con
infeccioso:
fluidos llevando la PVC a 8-12 mmHg entonces
La terapia con antibióticos es necesaria pero no
debemos transfundir paquetes de glóbulos rojos
suficiente para el tratamiento de la sepsis grave
hasta llevar el hematocrito al menos al 30% y/o
y el shock séptico y debe ser iniciada dentro de
iniciar inotrópicos como la Dobutamina hasta
la primera hora una vez reconocido este estado,
una dosis no mayor de 20 mg./Kg./min
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30,
el uso
Antibioticoterapia y control del foco
establecido el acceso vascular y tomados los
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Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
cultivos apropiados. La elección del los
infeccioso o abscesos que requieran drenaje,
antibióticos se hace en base a los patógenos mas
tejido necrótico que deba ser desbridado,
frecuentes en el punto de origen aparente de la
instrumentos de abordaje vascular o hacia
sepsis (ver cuadro 1), la penetración de los
cavidades que deban ser retirados y la elimina-
mismos a ese punto y si es posible orientados
ción definitiva de órganos o segmentos corp-
por los patrones de susceptibilidad de los
orales no viables, de allí que se haga necesaria
microorganismos en la comunidad y el hospital.
en la mayoría de los casos la intervención de
Se sugiere el uso de combinaciones de antibió-
cirujanos experimentados30.
ticos de amplio espectro en aquellos casos don-
C.
de la etiología es incierta y solo mientras están
La colocación de vasopresores busca restaurar
disponibles los cultivos previamente realizados
una adecuada presión sanguínea y perfusión de
a fin de hacer la rotación a combinaciones
órganos una vez que falla en este fin la resu-
ideales y especificas. En tal sentido existen
citación con líquidos. Dopamina, Adrenalina,
autores que llegan a sugerir una combinación de
Noradrenalina, Fenilefrina y Vasopresina han
Vancomicina (que cubre estafilococo, entero-
demostrado ser útiles en elevar la presión
coco y estreptococo) mas aztreonam o un ami-
sanguínea en pacientes con shock séptico (Ver
noglucósido mas clindamicina o metronidazol
cuadro 2). No obstante estudios en animales y
(para cubrir gérmenes intestinales Gram nega-
humanos
tivos y anaerobios) mientras se espera por
Dopamina tienen ventajas sobre la Adrenalina y
resultados de cultivos 30.31.
Fenilefrina. La Dopamina incrementa la presión
Las dosis de carga aun cuando necesarias deben
arterial media y el gasto cardiaco como la
ser colocadas con precaución en sujetos con
Noradrenalina aunque la elevación del gasto
falla renal o hepática debido al aumento del vo-
cardiaco es mayor con la Dopamina. La
lumen de distribución el cual aumenta aun mas
Noradrenalina induce menos taquicardia y no
luego de la expansión agresiva con líquidos. Si
interfiere con el eje hipofisiario, además a pesar
el síndrome clínico es determinado como de
de que en el pasado se mencionaba que esta
causas no infecciosas la antibioticoterapia debe
inducía isquemia digital por vasoconstricción y
ser retirada con el fin de minimizar la resis-
disminución de la perfusión renal no hay
tencia bacteriana. Esta decisión debe ser
evidencias de que esto ocurra en humanos o
plenamente sustentada sobre la base del
animales, mas aun, se ha conseguido aumentos
adecuado juicio clínico y cultivos seriados.
del gasto cardiaco, flujo renal y gasto urinario
Es importante la determinación del foco de
cuando se usa en shock séptico siendo un mas
inicio de la infección por lo que se hace
potente agente que la Dopamina para el
imprescindible
estudios
tratamiento del shock séptico refractario1. Hoy
diagnósticos que incluyan los de imágenes con
día se considera que la Noradrenalina y la
el fin de ubicarlo y controlarlo adecuadamente.
Dopamina son los agentes vasopresores de
la
realización
de
Vasopresores:
sugieren que la Noradrenalina y
Tal es el caso de colecciones de material
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73
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
primera elección para corregir la hipotensión en 30
esta entidad .
línea. La dosis sugerida es limitada a 0,01-0,04 unidades /min. a causa de que dosis mayores se han asociado a mayor riesgo de isquemia
Cuadro 2 Agentes Vasopresores Usados en el
esplácnica y coronaria así como disminución del gasto cardiaco1, 18, 19, 20, 21, 30, 35.
Shock Séptico
Un estudio descriptivo con un análogo denoAgente Vasopresor
minado Terlipresin ha conseguido incrementos
Dosis
Dopamina
6-25 µg/kg/ min
Adrenalina
1-10 µg/min
Noradrenalina
1-30 µg/min
de la presión sanguínea en neonatos con shock séptico no obstante se necesitan mejores y mas amplios estudios que demuestren su efectividad y seguridad en niños36. D.
Fenilefrina
40-180 µg/min
Vasopresina
0,01-0,04 unidades /min
Inotrópicos:
El shock séptico suele expresarse con una depresión del gasto cardiaco secundaria a disminución de la contractilidad miocárdica global, lo
Tomado de ref. 30
que
suele ocurrir a pesar de una adecuada
resucitación con líquidos. En este grupo esta Reciente literatura sostiene a la vasopresina
indicado el uso de inotrópicos.
como una opción para elevar la presión en el
La Dobutamina es el agente inotrópico de
shock séptico tardío por agotamiento de las
primera elección para el tratamiento del shock
reservas neurohipofisiarias debidas a intensa y
séptico en donde se sospecha disminución del
prolongada estimulación así como por deterioro
gasto cardiaco en presencia de una adecuada
de la liberación de vasopresina mediada por la
presión de llenado del ventrículo izquierdo. En
estímulos baroreflejos que llevan a niveles
presencia de hipotensión la Dobutamina debe
inapropiadamente bajos de la hormona. Así
ser administrada en combinación con vaso-
tenemos que bajas dosis de vasopresina con el
presores como Noradrenalina o Dopamina.
objetivo de restituir niveles séricos similares a
A pesar de que originalmente estudios preco-
los conseguidos en el shock cardiogénico han
nizaron el beneficio de la Dobutamina para
demostrado producir una significativa elevación
aumentar el transporte de oxigeno a niveles
de la presión arterial media en el shock séptico
supranormales a los tejidos, dos estudios gran-
que inclusive permite la descontinuación de
des y prospectivos no demostraron tal beneficio
otras drogas vasopresoras. Pareciera entonces
por lo que hoy en día no se recomienda su uso
que el uso de la vasopresina esta adecuadamente
con tal fin37, 38. El objetivo actual de la resu-
justificado en casos donde se han requerido altas
citación busca conseguir “adecuados niveles de
dosis de otros vasopresores con persistencia de
transporte de oxigeno” con el fin de evitar la
tensiones arteriales inadecuadas, pero no debe
hipoxia tisular dependiente del bajo flujo1, 30, 35
sustituir a los mencionados como de primera
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74
Bracho Francisco
E.
Sepsis severa y shock séptico
Esteroides:
de oxido nítrico, atenuación de la respuesta
Estudios realizados a comienzos del presente
inflamatoria (IL6 e IL8), de la activación
siglo encontraron que pacientes con sepsis que
endotelial (selectina) y neutrofílica (expresión
se encontraban críticamente enfermos en shock
del CD11b y CD64)
persistente
y
antinflamatoria ( IL10 y receptor soluble del
se
TNF). El mismo estudio demostró in vitro un
beneficiaban de dosis de corticoesteroides
aumento de da la IL-12 activadora de monocitos
“fisiológicas”. Se postuló entonces que tales
y de la fagocitosis por lo que concluyeron que
pacientes podían tener una insuficiencia adrenal
este tipo de terapia restaura la estabilidad
“relativa” a pesar de niveles elevados de cortisol
hemodinámica y diferencialmente modula la
circulante y que esto estaba presente debido a
respuesta inmunológica al estrés a través de la
una
al
antinflamacion en vez de inmunosupresion40,41,
esteroide con regulación a la baja de los
tal ensayo no determinó niveles de cortisol tras
receptores adrenérgicos. Los corticoesteroides
estimulación con ACTH para incluir sus
incrementan
pacientes.
ventilación
requeriente
de
mecánica
desensibilización
la
vasopresores prolongada
de
la
expresión
respuesta
de
receptores
En
reciente
y de la respuesta
estudio
se
logro
adrenérgicos de la vasculatura que a su vez son
demostrar que en pacientes con hipoproteinemia
estimulados por las catecolaminas provocando
severa (<2,5 mg./dl) hay una concentración mas
vasoconstricción
7, 24, 25
.
baja de lo esperado del cortisol sérico total en
Annane y Col, reportaron que en pacientes con
39% de los pacientes críticamente enfermos a
shock séptico dependiente de catecolaminas, la
pesar
insuficiencia en elevar las concentraciones en
elevadas del cortisol libre. En tal sentido
cortisol sérico total a mas de 9µg./dl sobre la
sugerimos precaución en la interpretación que
línea de base luego de estimulación con
se haga de tales niveles luego de una prueba con
cosyntropina
cosyntropin
(ACTH)
podía
usarse
para
de
concentraciones
para
sustancialmente
eventualmente
tomar
la
39
identificar aquellos pacientes con insuficiencia
decisión de usar esteroides en shock septico .
adrenal relativa cuyo riesgo de muerte se redujo
Debido
luego de 7 días de tratamiento con 50 mg.
razonable el uso de hidrocortisona por 7 días
endovenosos cada 6 horas de hidrocortisona
bien sea bajo la dosis fraccionada o en infusión
mas 50 mg. de fludrocortisona39. Un reciente
llegando inclusive a plantearse
ensayo alemán utilizó hidrocortisona adminis-
pudiera
trada bajo la forma de bolo de 100 mg. seguidos
estimulación con ACTH para iniciar el uso de
de 10 mg/hora en infusión por seis días
este medicamento.
logrando demostrar no solo incrementos de la
F.
tensión arterial y resistencia vascular sistémica
Se ha documentado muy bien que la coagu-
con disminución de la frecuencia cardiaca, índi-
lación intravascular diseminada ( CID ) en el
ce cardiaco y requerimientos de catecolaminas,
shock séptico esta asociada con una mas alta
si no también, una disminución de la formación
tasa de mortalidad que en el shock séptico sin
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
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a
no
tales
observaciones
esperar
pareciera
ue el clínico
resultados
tras
la
Proteína C Activada Recombinante:
75
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
CID ( 77% versus 32% )42 . Como ya hemos
sobrepesen su potencial beneficio (ver cuadro
explicado en pacientes con sepsis severa en el
3)30,44,45,46.
endotelio vascular dañado los niveles de
Cuadro 3 Contraindicaciones para el Uso
trombomodulina
de Proteína C Activada Recombinante
endotelial
disminuyen
significativamente y la capacidad del organismo para convertir proteína C a proteína C activada se ve disminuida seriamente.
(rhAPC) la rhAPC incrementa el riesgo de sangrado. La rhAPC esta contraindicada en pacientes
El Drotecogin alfa activado ( Proteína C activada humana Recombinante ) inactiva los factores Va y VIIIa previniendo la generación de trombina con un adicional efecto antiapop-
con las siguientes situaciones clínicas en las cuales el sangrado podría estar asociado con alto
riesgo
de
muerte
o
morbilidad
significativa.
tótico. Este fármaco ha demostrado su utilidad en pacientes con sepsis ya que su administración
Hemorragia Interna Activa
(Dosis de 24 µg./kg./hora por un total de 96
ACV hemorrágico (< 3 meses )
horas ) resultó en una reducción del 19,4 por ciento en el riesgo relativo de muerte y una
Cirugía Intracraneana o espinal, Trauma Craneano Severo (< 2 meses )
reducción del riesgo absoluto en 6,1%, así como también un descenso de los niveles de IL-6 lo
Trauma con un alto riesgo de sangrado que
que denota también efecto antinflamatorio. No
comprometa la vida.
obstante, la incidencia de sangrado serio fue
Presencia de Catéter Epidural
mas alto en el grupo que recibió el fármaco que en el que recibió placebo (3,5% vs. 2,0%, p = 0,06 )23,43. El uso de la proteína C activada
Neoplasia Intracraneana o lesión con efecto de masa o evidencia de herniacion cerebral.
presenta dificultades debido a su elevado costo
El
comité
recomienda que
el
contaje
para el paciente, un estudio que estimó la
plaquetario debe ser mantenido en 30.000 o
efectividad en relación al costo determinó que
mayor durante la infusión de rhAPC.
es relativamente efectiva cuando es dirigida a
Tomado de Ref. 30
pacientes con sepsis severa o criterios de mayor severidad de la enfermedad ( Apache II >25
G.
puntos o mas, Falla de Múltiples Órganos
Jacobs y Col. Administraron 200 mg. diarios de
inducida por Sepsis, Shock Séptico, Síndrome
Fluconazol vía endovenosa durante el curso del
de Distrés Respiratorio Agudo inducido por
shock séptico a 71 pacientes (37 con Neumonía
sepsis ) y con una razonable expectativa de vida
Nosocomial y 34 con Sepsis Intrabdominal ) en
si
sin
un estudio prospectivo, aleatorio y doble ciego
contraindicaciones absolutas relacionadas al
encontrando un aumento de la supervivencia a
sangrado o contraindicaciones relativas que
los treinta días en el grupo que recibía
sobrevive
al
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episodio
de
sepsis
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Fluconazol:
76
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
Fluconazol contra los que recibieron placebo (
150 mg./dl también mejora el pronóstico cuando
78% vs. 46% ). No obstante el Fluconazol fue
se compara a niveles mas altos. El control de la
mas efectivo en pacientes con shock séptico
glicemia per se pareciera ser mas importante
atribuido a Sepsis Intrabdominal que aquellos
que la cantidad de insulina administrada50.
con Neumonía Nosocomial. Tales autores le
Otros mecanismos por los cuales la corrección
atribuyen al Fluconazol la capacidad de
de la hiperglicemia es beneficioso en pacientes
incrementar
la
con sepsis incluye el hecho de que hiper-
actividad bactericida de los neutrófilos y la
glicemia se asocia a deterioro de la fagocitosis
contención de microorganismos localmente por
bacteriana por lo que su corrección mejora dicha
lo que se recomienda su uso en este tipo de
fagocitosis además de un efecto antiapoptótico
pacientes 47.
de la insulina por la activación de la vía del
el
reclutamiento,
mejorar
fosfatidilinositol 3 kinasa tal y como es descrito H.
para la apoptosis miocárdica postisquemica51.
Control de la Glicemia:
Alteraciones en el metabolismo de la glucosa
I.
ocurren durante la enfermedad critica y son
La sepsis y el shock séptico puede llevar a
mediados por diversos factores que incluyen un
insuficiencia renal aguda en gran parte de los
incremento en la resistencia a la insulina que
casos52. A pesar de que la hemodiálisis es el
puede estar asociado con un deterioro del re-
método habitual para depurar la sangre en la
ceptor a la insulina o en la activación de compo-
insuficiencia renal, autores han propuesto a la
nentes primarios o intermediarios de las vías de
hemofiltración como un método que ofrece un
señalización de la insulina y defectos a nivel del
mas fácil manejo del balance de líquidos y tole-
transportador de glucosa tipo 4 ( GLU-4 ) lo que
rancia hemodinámica en los pacientes sépticos
limita el uso de la glucosa a nivel periférico
inestables hemodinamicamente29,30.
condicionado por la acción de factores como el
Un estudio piloto de origen italiano comparó el
TNFα, la IL1 y la IL6, así como cambios en la
uso de hemodiafiltración veno-venosa continua
5,48
Reemplazo Renal:
. Se ha demostrado
(CVVH) contra filtración plasmática con adsor-
que terapia intensiva con insulina para mantener
ción (CPFA) mas hemodiálisis encontrando que
los niveles de glicemia entre 80 y 110 mg./dl
esta ultima brinda el adicional efecto de restau-
llevan a una mayor disminución de la mor-
rar la homeostasis celular inmune probable-
talidad y morbilidad entre pacientes crítica-
mente a causa de que esta combina la remoción
mente enfermos que aquellos con terapia con-
no selectiva de mediadores asociados a la sepsis
vencional que mantiene los niveles de glucosa
con la de toxinas urémicas53. No obstante los
entre 180 a 200 mg./dl49. No obstante debido a
hallazgos de dicho estudio requieren ser
las posibilidades de hipoglucemia se sugiere
confirmados en poblaciones mayores. Estudios
individualizar el riesgo beneficio que esta
multicéntricos y metanálisis sustentan la equi-
medida pueda brindar, mas aun cuando se ha
valencia de terapias de reemplazo renal conti-
visto que fijar una meta de glicemia menor a
nuas e intermitentes para el tratamiento de
producción de la hormona
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
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77
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
insuficiencia renal aguda en pacientes críticamente enfermos J.
54,55.
K.
Administración de Hemoderivados:
El estudio CRIT nos muestra que un 44,1% de
Bicarbonato:
los pacientes ingresados a las unidades de
Los mayores consecuencias adversas de la
cuidados intensivos en Norteamérica ameritan
acidosis severa ( pH sanguíneo menor de 7,20 )
transfusión de glóbulos rojos, además el número
pueden ocurrir independientemente de si la
de transfusiones de estos elementos esta
acidemia es de origen metabólica, respiratoria o
asociado independientemente con mayor estadía
mixta. Los efectos sobre el sistema cardiovas-
hospitalaria y en UCI así como un incremento
cular son particularmente deletéreos y pueden
de
incluir disminución del gasto cardiaco, dismi-
complicaciones. Además un nadir del nivel de
nución de la presión arterial, disminución del
hemoglobina < 9 gr. /dl fue un predictor de
flujo renal y hepático. Así también pueden ocu-
incremento de la mortalidad y tiempo de
rrir arritmias de reentrada y una reducción del
estadia57.
umbral para el disparo de fibrilación ventricular
En las primeras seis horas del shock séptico se
a pesar de que permanece inalterado el umbral
busca mantener un hematocrito mayor a 30% en
de desfibrilación. La acidemia no solo desen-
pacientes con saturaciones de sangre venosa
cadena una descarga simpática sino que también
central a fin de mejorar el transporte de oxigeno
atenúa progresivamente los efectos de las cate-
a los tejidos33.. Todo ello pareciera contrastar
colaminas sobre el corazón y la vasculatura. La
con el previamente realizado por Hebert et al
acidemia disminuye la utilización de la glucosa
que no encontró diferencias en cuanto a
a nivel celular por inducción de resistencia a la
mortalidad de pacientes críticamente enfermos
insulina e inhibe la glicólisis anaerobia lo que
que recibieron transfusiones de glóbulos rojos
puede traer graves consecuencias durante la
de forma restringida (para corregir con-
hipoxia cuando la glicólisis llega a ser la mas
centraciones de hemoglobinas que caían por
importante fuente de energía para el organismo.
debajo de 7 gr./dl) con respecto a aquellos que
Además puede ocurrir hiperkalemia por salida
la recibieron de forma liberal (para corregir
del potasio intracelular compensadora del equi-
hemoglobinas que caían por debajo de 10 gr./dl
librio iónico; desarrollo del estado catabólico;
) (18,7% vs. 23,3%; p = 0,11) con la excepción
obnubilación y coma por deterioro de la regu-
del grupo de pacientes con infarto al miocardio
56
la
mortalidad,
mayor
riesgo
de
lación de volúmenes y metabolismo cerebral .
y angina inestable58.
Por lo anteriormente señalado se justifica el uso
Aun cuando expertos basados en evidencia
de bicarbonato para la corrección de acidemia
previa al CRIT sugieren la transfusión de paque-
severa que pudiera comprometer dichos órganos
tes globulares solo cuando la concentración de
y sistemas sobre todo el cardiovascular, no
hemoglobina es menor a 7 gr./dl a menos que no
obstante no hay estudios que avalen el uso de
se haya corregido la hipoperfusión tisular y en
bicarbonato para el tratamiento de hipoperfusión
ausencia de circunstancias atenuantes como la
30
inducida por acidemia asociada a la sepsis .
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enfermedad
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arterial
coronaria,
hemorragia
78
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
aguda o acidosis lactica30 pareciera razonable la
10-15 cc /Kg. para reversión urgente de terapia
transfusión de concentrado globulares cuando
con warfarina; para la corrección de factores de
las
coagulación conocidos para los cuales no se
concentraciones
de
hemoglobina
se
encuentran por debajo de 9 gr. /dl.
encuentren
La colocación de un concentrado plaquetario
específicos; para la corrección de sangrado
puede aumentar el contaje plaquetario en
microvascular en presencia de TP y TPT
aproximadamente 5-10 x 109
en el adulto
prolongados o en aquellos con deficiencia de
promedio. Las pautas para la colocación de
factores o que hayan sido transfundidos con mas
plaquetas están basadas en estudios hechos en
del volumen sanguíneo sin la posibilidad de
pacientes que reciben quimioterapia y en opi-
tener disponibles pruebas para tiempos de
nión de expertos59, hay consenso en que a los
coagulación59. Nuevas pautas establecen el uso
pacientes con sepsis severa se les debe
de plasma fresco congelado solo para la
administrar concentrados de plaquetas cuando
corrección de los tiempos de coagulación en
los contajes plaquetarios son menores de
presencia de sangrado o antes de procedimien-
5.000/mm3 sin sangrado aparente. Además la
tos invasivos30.
disponibles
los
concentrados
transfusión debe ser considerada cuando los contajes
plaquetarios 3
están
entre
5.000-
L.
Ventilación Mecánica:
y hay riesgo significativo de
La sepsis esta asociada con un mayor riesgo de
sangrado o en aquellos sujetos que van a cirugía
progresión a injuria pulmonar o síndrome de
o a algún procedimiento invasivo con contajes
distrés respiratorio agudo en aproximadamente
30.000/mm
3 30
mayores de 50.000/mm
.
un 40% de los casos. Otros estudios sobre estas
Los estados de shock independientemente de las
patologías reportan una mortalidad de 40-60%.
perdidas sanguíneas pueden ser asociadas a
La mayoría de las cuales se atribuyen a sepsis o
coagulopatías de consumo, llevando a sangrado
disfunción multiorgánica60.
microvascular, no obstante la sangre usualmente
La terapéutica ventilatoria en tal sentido es
coagula apropiadamente cuando la concen-
dirigida
tración de los factores de coagulación son de al
respiratorio agudo presente en la sepsis y shock
menos 20-30% de los valores normales y
séptico.
cuando los niveles de fibrinógeno son mayores
Syndrome Network coloca sobre el tapete la
de 75 mg./dl . aunque los valores de TP y TPT
terapéutica protectora para los pacientes con
sean anormales la coagulopatía por dilución
esta patología sugiriendo el uso de volúmenes
suele no ocurrir a menos que exceda el volumen
corrientes iniciales de 6 cc/ Kg. de peso corporal
sanguíneo o cuando el TP y el TPT exceda los
predictivo con el objetivo de mantener una
1,5-1,8 veces los valores de control. El Task
presión de meseta menor a los 30 cc de H2O.
Force on Blood Component Therapy de la
Esto trajo una disminución de la mortalidad en
Sociedad Americana de Anestesiólogos sugiere
31% vs. 39,8% en el grupo control ( p = 0,007 )
a
El
tratar
Acute
básicamente
Respiratory
al
distrés
Distress
el uso plasma fresco congelado a una dosis de
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
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79
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
y del numero de días sin ventilación mecánica 61
tratamiento
del
distrés 30,64
respiratorio
agudo
durante los primeros 28 dias .
inducido por sepsis
Una de las consecuencias con este tipo de
Hay
ventilación es la hipercapnia que podría
deshabituación de la ventilación mecánica en
condicionar vasodilatación con aumento de la
estos pacientes debe comprender pruebas diarias
frecuencia cardiaca, gasto cardiaco y tensión
donde se sometan a ventilación espontánea (
arterial no obstante dicho efecto demostró ser
bajo nivel de presión soporte con PEEP menor
bien tolerado en series de casos y en el citado
de 5 cc de agua o pieza en “T”) siempre y
estudio. No obstante la hipercapnia debe ser
cuando cumplan con una serie se requisitos de
limitada en pacientes con acidosis metabólica
seguridad
preexistente
exagerada
estabilidad hemodinámica, ausencia de nueva
acidemia, en tales casos se sopesó el uso de
condición potencialmente seria, bajo reque-
bicarbonato de sodio tanto en el grupo de casos
rimiento de PEEP, requerimiento de FIO2 capaz
por
el
riesgo
de
61
evidencias
.
de
(adecuado
que
nivel
la
de
fase
de
conciencia,
como en los controles .
ser brindado en forma segura con mascara facial
En aquellos casos en los que se consigue
o catéter nasal ) con el fin de reducir al mínimo
hipoxemia requeriente de FIO2 elevadas se debe
el numero de días en ventilación mecánica con
usar presión positiva al final de la espiración lo
invasión de la vía aérea y las repercusiones
que está justificado con el fin de mantener
infecciosas que ello puede traer30,65.
dilatados aquellos alvéolos tendientes al colapso
M.
que limitaría el área de intercambio gaseoso61,62.
Los pacientes que reciben sedación continua
El decúbito prono produce una redistribución de
durante la ventilación mecánica presentan un
la ventilación hacia las zonas dorsales del
mayor tiempo en ventilación así como de
pulmón (mayoritariamente colapsadas en decú-
estadía en UCI, una interrupción diaria y
bito supino en pacientes con SDRA), sin apenas
programada de la sedación puede disminuir
afectar a la distribución de la perfusión
estos problemas. De allí que se hace necesario el
pulmonar, que predomina en las áreas dorsales
establecimiento de protocolos de sedación que a
en ambas posiciones. De esta forma, en el
su vez contengan objetivos claros establecidos
decúbito prono se establece un mejor equilibrio
en una escala de sedación65,66.
en las relaciones ventilación/perfusión con una
El uso de bloqueantes neuromusculares de
reducción de las áreas de shunt. El principal
intermedia
efecto del decúbito prono consiste en un
desarrollo de debilidad
aumento significativo de la oxigenación arterial
prolongada de allí que se hace necesaria la
en el 60-80% de los pacientes con SDRA
monitorización de sus efectos67.
ventilados con PEEP, sin ocasionar alteraciones
N.
hemodinámicas63. en tal sentido es una técnica
Profunda:
segura que cobra cada vez mas aceptación en el
Aun cuando no hay estudios sobre profilaxis de
Sedación, Relajación y Analgesia:
y
larga
duración
conlleva
al
musculoesquelética
Profilaxis de la Trombosis Venosa
trombosis venosa profunda en pacientes con
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
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80
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
sepsis severa y shock séptico, dichos pacientes
ratio de 15,6%) y las coagulopatías (odds ratio
tienen un alto riesgo de padecer trombosis
4,3%)70, 71, 72.
venosa profunda y por ende embolismo
Aun cuando no contamos con estudios que
pulmonar
encamado
evalúen la profilaxis de las ulceras de estrés en
gravemente enfermo. El estudio llevado a cabo
la sepsis grave o el shock séptico estas pato-
por el Prophylaxis in Medical Patients with
logías se encuentran entre las mas frecuen-
Enoxaparin Study Group encontró que la
temente asociadas al sangrado intestinal alto71,
profilaxis con 40 mg. diarios de enoxaparina
mas aun, dado que los principales mecanismos
administrados vía subcutánea reducía el riesgo
fisiopatológicos que explican la lesión aguda de
de tromboembolismo venoso en pacientes con
la mucosa son la disminución del flujo sanguí-
enfermedad medica aguda cuando lo comparo
neo, la Isquemia de la mucosa y la Injuria de
con placebo o con 20 mg. diarios del mismo
hipoperfusión-reperfusión obviamente es impor-
como
medicamento
68
todo
paciente
De allí el amplio uso de esta
tante la profilaxis de esta complicación en el
droga en la tromboprofilaxis. No obstante
contexto del estado de shock septico69.
aquellos pacientes con contraindicación al uso
Estudios de pH intragástrico han demostrado
de heparinas obtienen beneficio del uso de
que , mientras un pH >4 puede ser adecuado
dispositivos de profilaxis mecánica con medias
para prevenir ulceras de estrés; un pH >6 puede
de compresión graduada o dispositivos de
ser necesario para mantener el coagulo en
compresión intermitente a menos que estén
pacientes con riesgo de resangrado de ulceras
contraindicados como es el caso de pacientes
pépticas 69..
con enfermedad vascular periférica. En pacien-
A la luz de estas afirmaciones se han realizado
tes con sepsis severa e historia de trombosis
numerosos estudios en los que se compara
venosa profunda se recomienda una combina-
diversos tipos de fármacos. Unos con el fin de
ción de terapia farmacológica y mecanica30.
brindar una película protectora y estimulando
O.
la producción de prostaglandinas sin alterar el
Profilaxis de la Ulcera de Stress:
Existe evidencia de que de un 75-100% de los
pH lo que parece disminuir el riesgo de
individuos ingresados a las unidades de terapia
neumonías nosocomiales y otros con el fin de
intensiva
mucosa
mantener elevado a tales rangos dicho pH. La
relacionado al estrés en las primeras 24 horas.
utilización de un grupo de estos fármacos o de
De ellos solo el 1 al 4% desarrollarán un san-
otro aun hoy es controversial.
grado importante, pero una vez presente dicho
El estudio de Cook y col. del año 1998 donde
sangrado este será capaz de provocar su muerte
comparo
desarrollan
daño
a
la
69
sucralfato
contra
ranitidina
en
en mas del 30% de estos sujetos . En el estudio
pacientes ventilados mecánicamente encontró
hecho por Cook y col. en 1994 se reconocieron
que por un lado es clara la evidencia de que los
dos factores independientes de riesgo: la insu-
inhibidores de los receptores H2 son mas
ficiencia respiratoria con requerimiento de
eficaces que el sucralfato para la prevención del
ventilación mecánica por mas de 48 horas (odds
sangrado clínicamente importante y por el otro
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
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81
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
no hubo diferencia significativa de desarrollo de 73
Dado que la administración de TNF en
neumonías nosocomiales . Por su parte los
situaciones experimentales y en humanos
inhibidores de la bomba de protones en
voluntarios produjo los signos y síntomas de
pequeños estudios han demostrado mantener
sepsis, hipotensión y disfunción orgánica así
elevados niveles de pH intragástrico ( pH > 6 )
como activación de la cascada de coagulación se
por mas tiempo pero no hay estudios a gran
ha propuesto el bloqueo o neutralización de la
escala donde quede clara su superioridad y
actividad del TNF para el tratamiento de la
eficacia relativa con respecto a los bloqueadores
sepsis y el shock septico3. Uno de los primeros
de los receptores H230, 74.
estudios realizados concluyó que el tratamiento
Múltiples estudios afirman que la profilaxis para
con la proteína de fusión TNF:Fc no solo no
evitar las lesiones de la mucosa gástrica
reducía la mortalidad sino que altas dosis del
asociadas al estrés no es necesaria en pacientes
fármaco parecían estar asociadas a incremento
con alimentación gastrointestinal de allí que
de la mortalidad77.
preconizamos su uso30.
Un estudio europeo de fase II del MAK-195
P.
(afelimomab), el fragmento de un anticuerpo
Otras Terapias para el Tratamiento de
la Sepsis Severa y Shock Séptico:
monoclonal murino anti-TNF-α no encontró
Existe una serie de medidas la mayoría de ellas
diferencias significativas entre los grupos
obtenidas de pequeños estudios o en grandes
tratado con la droga vs. el control a pesar de que
estudios pero con resultados no concluyentes
un subgrupo con niveles de IL-6 mayores a
cuya utilidad pudiera ser aceptada en casos muy
1000
específicos. Muchos de ellos son el resultado de
beneficio
pg./ml.
pareciera
de
la
experimentar
supervivencia
un
dosis-
78
esfuerzos de investigación cuyas medidas van
dependiente . la contraparte norteamericana de
dirigidas a actuar contra los componentes de la
este estudio el MONARCS (North American
respuesta proinflamatoria, evidente durante las
trial,
fases iniciales del Síndrome de respuesta
Randomized Controlled Sepsis)
inflamatoria sistémica.
supervivencia a los 28 días de la misma droga
Los antinflamatorios no esteroideos tienen
(afelimomab: 1 mg./Kg. Cada 8 horas por tres
efectos
animales
días) contra placebo en pacientes con sepsis
hemodinámica,
severa y shock séptico, entrando al estudio los
oxigenación y sobrevivencia , no obstante en
pacientes con IL-6 mayores de 1000 pg./ml. sus
estudios en humanos aunque disminuyen la
resultados aunque alentadores no demostraron
fiebre, taquicardia, consumo de oxigeno y la
contundencia
acidosis láctica no previene el desarrollo de
reducción de la mortalidad79.
shock séptico o síndrome de distrés respiratorio
Otros medicamentos con poder antinflamatorio
agudo ni producen beneficios significativos
como las prostaglandinas no deben ser usados
benéficos
mejorando
la
en
modelos
función 75
76,
sobre la supervivencia .
the
Monoclonal
estadística
Anti-TNF-α,
que
a
evaluó la
avale
una
durante el síndrome de distrés respiratorio debido a sepsis ya que múltiples estudios no han
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
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82
Bracho Francisco
mostrado
Sepsis severa y shock séptico
beneficio
80,81,82,83,84.
.
cuanto
sobre-
tiene
tisular
luego
de
una
primera
unión
e
inactivación del factor Xa. La mayoría del TFPI
poderoso efecto antinflamatorio que incluye una
es ligado al endotelio o complejos circulantes a
fuerte inhibición del TNFα, aun cuando ha sido
las lipoproteínas. En modelos en ratas el TFPI
usada satisfactoriamente en modelos animales,
humano recombinante (rTFPI) inhibió el edema
en humanos ha mostrado solo un incremento en
pulmonar y la injuria tisular inducida por
la relación PaO2/FIO2 sin ningún efecto sobre
lipopolisacaridos (endotoxina). Esto pareciera
los niveles de citoquinas o mortalidad85,86.
ser debido a inhibición de la activación
Barredores de radicales libres del oxigeno como
leucocitaria y prevención de anormalidades de
la N-acetilcisteina (NAC) han demostrado
coagulación inducida por los lipopolisacaridos.
prevenir el desarrollo de falla multiorgánica no
Otras experiencias en animales mostraron una
obstante se ha asociado a peor pronostico
reducción de las citoquinas circulantes como la
cuando se inicia su utilización luego de 24 horas
IL6,
de inicio del insulto no así cuando se inició
disminución de la mortalidad. Un estudio de
preventivamente en pacientes a ser sometidos a
fase II en 210 pacientes con sepsis severa y
cirugía cardiaca87,88. Dado que profundas depre-
shock séptico quienes fueron aleatorizados a 4
siones en los niveles de selenio fueron demos-
días de infusión continua con placebo o una de
tradas en pacientes con sepsis severa asociados
dos
a su vez a alta morbimortalidad se planteo su
mostrando
uso en estos pacientes. Un estudio abierto,
mortalidad por todas las causas a los 28 días
aleatorio y prospectivo en pacientes sépticos
comparada con el grupo de placebo, no obstante
pudo demostrar que el suministro de selenio es
aun no están disponibles resultados de un
capaz de reducir los índices de severidad al
estudio de fase III realizándose actualmente3,92.
tercer día y disminuir la necesidad de diálisis
Luego de la activación inicial de la respuesta
pero sin efecto significativo sobre la morta-
proinflamatoria una profunda inmunodepre-sión
lidad
pentoxifilina
a
un
vida
La
es
89,90
mejorando
esquemas una
el
de
gasto
cardiaco
dosificación
reducción
de
relativa
con
rTFPI de
la
puede ocurrir en el paciente séptico, lo que
.
Aun cuando todavía es amplio su uso, un
podría influenciar el pronostico al incrementar
estudio grande, multicéntrico, prospectivo y
el riesgo de infecciones nosoco-miales. De allí
doble ciego ha demostrado que no hay mejoría
que diversas estrategias se hayan usado para
significativa de la sobrevida con el uso de la
incrementar las defensas del huésped. Productos
Antitrombina III91. Por lo que hoy día no se
biológicos como las Inmunoglobulinas, el
recomienda su uso, sobre todo ante medica-
interferón gamma, el factor estimulante de
mentos de uso comprobado como la proteína C
colonias y la hormona de crecimiento aun
reactiva recombinante.
cuando hallan mostrado cierta utilidad en
El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) es
animales de experimentación
un inhibidor tipo Kunits que inhibe el factor
grupos de pacientes, no han mostrado una
VIIa con el complejo del factor VIIa-factor
mejoría significativa en cuanto a sobrevida80 y
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y en pequeños
83
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
mas aun, en el caso de la hormona de
sepsis y muerte luego de traumas en relación a
crecimiento demostró aumento de la mortali-
las mujeres 3,4.
dad93.
La elevación del lactato no debe considerarse
A pesar de que antinfecciosos como la Poli94
mixina B
95
y taurolidina
que tienen efectos 96
como una expresión de la hipoperfusión tisular en
sentido
estricto,
tampoco
esta
bien
antiendotoxina; el Ketoconasole que inhibe la
establecido su valor pronostico en la sepsis. La
síntesis de tromboxano y ha mostrado prevenir
aplicación de escores de disfunción orgánica o
el
la
severidad de la enfermedad como el MODS,
Vancomicina , Trovafloxacina , Ciprofloxa-
LODS, SOFA o el MMPS, SAPS, APACHE II
SDRA
en
pacientes
sépticos
80
80
cina
y
80
que han sido asociadas a una disminu-
y III respectivamente
permiten establecer la
ción de la síntesis de citoquinas, no se han
evolución de los pacientes, la mortalidad en
presentado estudios humanos aleatorios placebo
función del tiempo y la presencia de factores
controlados que demuestren algún efecto sobre
adversos sobre el pronóstico pero no son útiles
80
el pronostico de la sepsis .
para predecir la mortalidad en pacientes individuales3,4,97.
Pronóstico
Estudios han encontrado relación entre la intensidad de la respuesta inflamatoria y la
El pronóstico asociado a la sepsis severa y al
mortalidad, evaluada por un escore basado en la
shock séptico es predominantemente depen-
concentración plasmática de citoquinas (TNF,
diente del estado de salud subyacente del
IL1, IL6) y endotoxinas. Otros han observado
paciente, el desarrollo de secuelas y la
que la persistencia de niveles elevados de TNF
prevención de complicaciones. A pesar de los
y de IL6, mas que del nivel pico de citoquinas,
avances tecnológicos en cuanto a la monito-
es predictor de una mala evolución en el shock4.
rización, avances en el conocimiento de la
Un
respuesta inflamatoria que lleva al shock séptico
posibilidad de usar la cuantificación de la
y el advenimiento de nuevos y potentes
proteína ligada al lipopolisacarido (LPB) como
antibióticos sigue existiendo una alta mortalidad
factor pronostico de severidad de la respuesta
en los pacientes con sepsis severa.3
inflamatoria de origen infeccioso, solo demostró
El mejor indicador pronostico de la mala
que ésta es un marcador de fase aguda sin
evolución de la sepsis es el shock séptico pues
utilidad como herramienta diagnostica para la
la presencia de este se asocia con una morta-
diferenciación entre un SIRS de etiología
lidad del 47%, en contraste con una mortalidad
infecciosa
estudio
o
que
no
trató
de
infecciosa
comprobar
o
factor
la
de
98
del 7% en quienes no presentaron shock. Cuan-
pronostico .
do además del shock la sepsis se asocia a falla
Estudios recientes han encontrado que aun
multiorgánica la mortalidad se eleva a 85%. Los
cuando la procalcitonina no es un mejor
hombres parecieran tener un mayor riesgo de
marcador de infección bacteriana que la proteína C reactiva, si resulta ser un marcador de
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84
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
severidad de infección al conseguir que valores
comprender que estos estados son dinámicos y
mayores de 2,6 ng./ml estaba independien-
que muchas veces se desarrollan en el contexto
temente asociado con el desarrollo de shock
de fallas en uno o mas órganos, lo que debemos
séptico (odds ratio 38,3; 95% de IC 5,6-263,5;
tomar en cuenta para la toma de decisiones
99,100
. Otros encuentran que esta
terapéuticas “sobre la marcha” pero con un fin
hormona no solo esta elevada en aquellos
común: el de mejorar la oxigenación a nivel
pacientes con shock séptico (el valor de corte de
tisular. Una de las primeras medidas a tomar es
1 ng./dl con un 95% de sensibilidad y 54% de
la de iniciar el abordaje mediante una vía central
especificidad) si no que esta significativamente
o periférica que permita la expansión del
mas elevada en quienes posteriormente mueren,
volumen efectivo circulante bien sea con
que en los sobrevivientes (valor de corte de 6
coloides o cristaloides, continuamente al hacer
ng./dl al primer día con 87.5% de sensibilidad y
el abordaje tratar de tomar hemocultivos e
p<0,001)
101.
45% de especificidad)
identificar la fuente o el origen infeccioso de
Durante el primer año luego de un episodio de
shock.; si la resucitación con líquidos resulta
sepsis la mortalidad permanece elevada y el
ineficaz se debe proceder a la administración de
riesgo de morir asociado a la sepsis puede
vasoactivos necesarios para restaurar la función
persistir hasta por cinco años luego de la
hemodinámica, no obstante, ante aquellos
102
hospitalizacion . Esto sugiere que la increpen-
pacientes
tada mortalidad puede persistir por algunos años
vasoactivo con respuesta insuficiente se inicia la
luego del episodio de sepsis a pesar de la
terapia de reemplazo con corticoesteroides a
naturaleza aguda de esta enfermedad.
Un
dosis fisiológica. Debemos sopesar el uso de
reciente estudio que tuvo como fin el de
ventilación mecánica “protectora” con el fin de
comparar la calidad de vida relacionada con la
brindar oxigeno suplementario para mejorar el
salud (Health-related quality of life [ HR-Qol ])
transporte adecuado a los tejidos.
de sobrevivientes de sepsis severa y shock séptico con respecto a otros sobrevivientes de enfermedad critica no sépticos utilizando un cuestionario
denominado
Euro-Qol
five-
dimensión (EQ-5D) encontró que a los 6 meses el grupo con sepsis y shock séptico tenían una misma calidad de vida en relación a los no sépticos103.
requeriente
de
altas
dosis
de
Se hace necesaria la selección de pacientes con posible beneficio con el Drotrecogin alfa activado a fin de restaurar la normal vía fibrinolitica
y así disminuir la apoptosis e
inflamación. El control de la glicemia debe ser llevado a cabo como medida que lleva a reducir las complicaciones infecciosas y mas aun, un optimo funcionamiento del metabolismo celular a fin de brindar la fuente de energía necesaria
CONCLUSIONES
para la homeostasis tisular. Consideramos que lo mas importante en el ma-
Siempre hay que recordar que a pesar de todas
nejo de la sepsis severa y del shock séptico es el
estas medidas la mortalidad del paciente séptico
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85
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
en shock se estima en mas del 50% y que
4.
Lovesio, C.
Medicina Intensiva. 5ª
cuando se asocia a falla de múltiples órganos
Edición. Buenos Aires. Editorial El Ateneo.
puede llegar a ser tan alta como del 85%. Es por
2001. 1163-1181 p.p.
esto que un tratamiento adecuado del foco
5.
infeccioso y un reconocimiento precoz con
Séptico. Curso de Infectología del Postgrado de
instalación rápida de la resucitación y demás
Medicina Crítica y Terapia Intensiva de la
medidas es y será siempre el mejor arma contra
Universidad de los Andes. 2004.
la sepsis severa y el shock séptico.
6.
Lo Presti, A. Sepsis Severa y Shock
Matot, I. Sprung C. Definition of sepsis.
Intensive Care Medicine. 2001. 27: S3-S9. 7.
La realizacion del presente Articulo de Revisión esta enmarcado dentro del Curso de Infectología del Postgrado de Medicina Critica y Terapia Intensiva de La Universidad de los Andes. Queremos expresar nuestro agradecimiento al Dr. Aurelio Lo Presti Gentile por los Juicios, Comentarios
y
Sugerencias
hechos
al
manuscrito del presente trabajo.
Hotchkiss
R.
Karl
I.
The
Pathophysiology and Treatment of Sepsis. The New England Journal of Medicine. 2003. 348 (2). 138-150. 8.
Smithies, M. Weaver, C. Role of the
tissue factor pathway in the pathogenesis and management of multiple organ failure. Blood Coagulation and Fibrinolysis. 2004. Vol 15. (Suppl 1). S11-S20 p.p.. 9.
Referencias
Bochud, P. Calandra, T. Pathogenesis of
sepsis: new conceps and implications for future treatment: British Medical Journal. 2003. Vol:
1.
Dellinger,
R.
Cardiovascular
management of septic shock. Critical Care Medicine. 2003. Volume 31. Number 3. 2.
guidelines for the use of innovative therapies in The
ACCP/SCCM
10.
Opal, S. Huber, CH. Bench-to-bedside
review: Toll-like receptors and their role in
Bone, R. Balk, R. Cerra, F. Et al.
Definitions for sepsis and organ failure and
sepsis.
326. 1 Feb. 262-266 p.p.
septic shock: Critical Care. 2002. Vol 6. Nº 2. 125-136 p.p. 11.
Sherwood, E. Current Conceps of the
Consensus
Inflamatory Response: The American Society of
Conference Committee. American College of
Anesthesiologist. 2002.Vol 30. Chapter 14. 168-
Chest Physicians/Society of Critical Care
185 p.p.
Medicine. Chest. 1992. Vol 101. 1644-1655 p.p.
12.
Fumeaux,
T.
Pugin,
J:
Role
of
Balk, R. Optimum Treatment of Severe
Interleukin-10 in the Intracellular Sequestration
Sepsis and Septic Shock: Evidence in Support
of Human Leukocyte Antigen-DR in Monocytes
of the Recommendations. Disease a Month.
during Septic Shock: Am J Respir Crit Care
2004. Vol 50. 163-213 p.p.
Med. 2002. Vol 166. 1475-1482 p.p.
3.
13.
Wheeler, A. Bernard, G. Treating Patients
with Severe Sepsis. The New England Journal
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
www.medicrit.com
86
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
of Medicine. 1999. Vol 340. Num 3. 207-214
22.
p.p.
disfuntion: a renewed appreciation of sepsis
14.
Lowy,
F.
Staphylococcus
Aureus
Vincent, J. Microvascular endotelial
pathophysiology. Critical Care. 2001. Vol 5
Infections: The New England Journal of
(supl 2). S1-S5 p.p.
Medicine, 1998. Vol 339. Num 8. 520-532 p.p.
23.
Bernard, G. Vincent, J. Laterre, P.
Matuschak, G: Insuficiencia orgánica
Efficacy and safety of recombinant human
múltiple: Manifestaciones clínicas, patogenia y
activated protein C for severe sepsis: The New
tratamiento. En Hall, J. Schmidt, G. Wood, L:
England Journal of Medicine. 2001. Vol 344.
Cuidados Intensivos. 2º Edición. Editorial
Num 10. 699-709 p.p.
McGraw-Hill Interamericana. 2001. 243-274
24.
p.p.
Insufficiency in Acutely Ill Patients. The New
15.
16.
Brown, E. The molecular Basis of
Cooper, M. Stewart, P. Corticosteroid
England Journal of Medicine. 2003. Vol 348.
Streptococcal Toxic Shock Syndrome: The New
Num 8. 727-734 p.p.
England Journal of Medicine. 2004. Vol 350.
25.
Num 20. 2093-2094 p.p.
Corticosteroid Therapy in Severe Illness. The
17.
Landry, D. Oliver, J. The pathogenesis
of Vasodilatory Shock: The New England
Lamberts, S. Bruining, H. Jong, F.
New England Journal of Medicine. 1997. Vol 337. Num 18. 1285-1293 p.p.
Journal of Medicine. 2001. Vol 345. Num 8.
26.
588-595 p.p.
Schmidt, G. Wood, L: Cuidados Intensivos. 2º
18.
Holmes, Ch. Patel, B. Russel, J. Walley,
Bruce, R: Choque Séptico. En Hall, J.
Edición.
Editorial
McGraw-Hill
K. Physiology of Vasopressin Relevant to
Interamericana. 2001. 807-821 p.p.
Manegement of Septic Shock. Chest. 2001. Vol
27.
120. Num 3. 989-1000 p.p.
al. Microvascular Blood Flow is Altered in
19.
Landry, D. Levin, H. Gallant, E. Et al.
Vasopressin
presor
hipersensivity
in
De Backer, D., Creteur, J. Preiser, J. Et
Patients with Sepsis. American
Respiratory and Critical Care Medicine. 2002.
vasodilatory septic shock. Crit Care Med. 1997.
Vol 166. 98-104 p.p.
Vol 25. Num 8. 1279-1282 p.p.
28.
20.
Tsuneyoshi, I. Yamada, H. Kakihana,
Journal of
Magder,
Sh.
Interacciones
Cardiopulmonares en la Sepsis. En Dantzker,
Y. Et al. Hemodynamic and metabolic effects of
D.
low-dose vasopressin infusions in vasodilatory
Cardiopulmonares.
septic shock. Crit Care Med. 2001. Vol 29. Num
McGraw-Hill Interamericana. 2000. 457-471
3. 487-493 p.p.
p.p.
21.
Gazmuri, R. Shakeri, S. Low-dose
29.
Scharf,
S.
Cuidados 3ª
Edicion.
Intensivos Editorial
Marino, P. Infeccion, Inflamacion y
vasopressin for reversing vasodilation during
Lesión Orgánica Múltiple: El Libro de la UCI.
septic shock. Crit Care Med. 2001. Vol 29. Num
2ª Edicion. Editorial Masson. 2000. 541-555
3. 673-675 p.p.
p.p.
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
www.medicrit.com
87
Bracho Francisco
30.
Sepsis severa y shock séptico
Dellinger, P.. Carlet, J. Masur. Et al.
Surviving Sepsis Campaign guidelines for
in critically ill patients. New England Journal of Medicine. 1995. Vol 333. 1025–1032 p.p. Hayes, M.
Timmins, A. Yau, E.
management of severe sepsis and septic
38.
shock: Intensive Care Medicine. 2004; Vol
Palazzo, M Et al. Elevation of systemic oxygen
30, 536-555 p.p.
delivery in the treatment of critically ill patients.
31.
Richards, M. Edwards, J. Nosocomial
New England Journal of Medicine. 1994. Vol
Infections in Medical Intensive Care Units in
330. 1717– 1722 p.p.
The United States. Critical Care Medicine.
39.
1999. Vol 27. 887-892 p.p.
Measurements of Serum Free Cortisol in
Hamrahiam, A. Oseni, T. Arafah, B.
Vincent, J. Bihari, D. Suter, P. Et al.
Critically Ill Patients. The New England Journal
The prevalence of Nosocomial Infection in
of Medicine. 2004. Vol 350. Num 16. 1629-
Intensive Care Units in Europe. Results of the
1634 p.p.
European Prevalence of Infection in Intensive
40.
Care (EPIC) Study. Journal of the American
Inmunologic and Hemodinamic Effects of
Medical Asociation. 1995. Vol 274. 639-644
“Low-Dose” Hidrocortisone in Septic Shock.
p.p.
American Journal of respiratory and Critical
32.
33.
Rivers, E. Nguyen, B. Havstad, S. Early
Keh, D. Boehnke, T. Weber-Cartens, S.
Care Medicine. 2003. Vol 167. 512-520 p.p.
Goal-Directed Therapy in the Treatment of
41.
Severe Sepsis and Septic Shock: The New
Glucocorticoids in Septic Shock: Balancing the
England Journal of Medicine. 2001. Vol 345.
Inmune
Num 19. 1368-1376 p.p.
respiratory and Critical Care Medicine. 2003.
34.
Finfer, S. Bellomo, R. Boyce, N. A
Bornstein,
S.
Response.
A
new
American
Role
Journal
for
of
Vol 167. 485-489 p.p. Fourrier, F. Chopin, C. Goudemand, J.
comparison of Albumin and Saline for Fluid
42.
Resuscitation in the Intensive Care Unit. The
Et al. Septic Shock, Multiple Organ Failure, and
New England Journal of Medicine. 2004. Vol
disseminated
350. Num 22. 2247-2256 p.p.
Compared paterns of antitrombin III, protein C,
35.
Vincent, J. Hemodinamic Support in
816-823.
Vol 27. S80-S92 p.p.
43.
Matok, I. Leibovitch, L. Vardi, A.
coagulation.
and protein S deficiencies. Chest 1992. Vol 101.
Septic Shock. Intensive Care Medicine. 2001.
36.
intravascular
Matthay, M. Severe Sepsis- a new
treatment
with
both
anticoagulant
and
Terlipressin as rescue therapy for intractable
antinflamatory properties. The New England
hypotension during neonatal septic shock.
Journal of Medicine. 2001. Vol 344. 759-762
Pediatric Critical Care Medicine. 2004. Vol 5.
p.p.
116-118 p.p.
44.
Manns, B. Lee, H. Doig, Ch. An
Gattinoni, L. Brazzi, L. Pelozi P. Et al
Economic Evaluation of Activated Protein C
A trial of goal-oriented hemodynamic therapy
Treatment for Severe Sepsis. The New England
37.
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
www.medicrit.com
88
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
Journal of Medicine. 2002. Vol 347. Num 13.
52.
993-1000 p.p.
Acute Renal Failure. The New England Journal
45.
Warren, H. Suffredini, A. Eichacker, P.
Thadhani, R. Pascual, M. Bonventre, J.
of Medicine. 1996. Vol 334. Num 22. 1448-
Risks and Benefits of Activated Protein C
1460 p.p.
treatment for Severe Sepsis. The New England
53.
Journal of Medicine. 2002. Vol 347. 1027-1020
Et al. A pilot stuty of coupled plasma filtration
p.p.
with adsortion in septic shock. Critical Care
46.
Siegel, J. Assesing the use of Activated
Ronco, C. Brendolan, A. Lonneman, G.
Medicine. 2002. Vol 30. Num 6. 1250-1255p.p.
Protein C in the treatment of Severe Sepsis. The
54.
New England Journal of Medicine. 2002. Vol
al. Collaborative Group for Treatment of ARF
347. 1030-1034 p.p.
in the ICU. A randomized clinical trial of M.
continuous versus intermittent dialysis for acute
Fluconazole improves survival in septic shock:
renal failure. Kidney Internatinal. 2001. Vol 60.
a randomized double-blind prospective study.
1154–1163 p.p.
Critical Care Medicine. 2003. Vol 31. Num 7.
55.
1938-1946 p.p.
Leblanc, M. Continuous versus intermittent
47.
Jacobs,
S.
Price,
D.
Tariq,
Mehta, R. McDonald, B. Gabbai, F. Et
Kellum, J. Angus, D. Johnson, J.
Robinson, L. Van Soeren, M. Insulin
renal replacement therapy: a meta-analysis.
Resistance and Hyperglycemia in Critical
Intensive Care Medicine. 2002. Vol 28. 29–37
Illness. Role of Insulin in Glicemic Control.
p.p.
AACN Clinical Issues. 2004. Vol 15, Num 1.
56.
45-62 p.p.
Life-Threatening Acid-Base Disorders. The
48.
49.
Berghe, G Van den. Woutres, P.
Adrogué, H. Madias, N. Management of
New England Journal of Medicine. 1998. Vol
Weekers, F. Intensive Insulin Therapy in
338. Num 1. 26-34 p.p.
Criticaly Ill Patients. The New England Journal
57.
of Medicine. 2002. Vol 345. 1359-1367p.p
CRIT Study: Anemia and blood transfusion in
Corwin, H. Gettinger, A. Pearl, R. The
Berghe, G Van den. Woutres, P.
the critically ill- Current clinical practice in the
Bouillen, R. Et al. outcome benefit of
United States. Critical Care Medicine. 2004.
intensive insulin therapy in the criticaly ill:
Vol 32. Num 1. 39-52 p.p.
insuline dose versus glicemic control. Critical
58.
care Medicine. 2003. Vol 31. 359-366
Multicenter, Randomized, Controlled Clinical
50.
Hebert, P. Wells, G. Blajchman, M. A
Gao, F. Gao, E. Yue T. Et al. Nitric
Trial of Transfusion Requeriments in Critical
Oxide mediates the antiapoptotic effect of
Care. The New England Journal of Medicine.
insulin in miocardial isquemia-reperfusion: the
1999. Vol 340. Num 6. 409-417 p.p
roles of PI3-kinasa , Akt, and endotelial nitric
59.
oxide syntetasa phosphorylation. Circulation.
Practice Guidelines for Blood Component
2002. Vol 105. 1497-1502 p.p.
Therapy: A Report by the American Society of
51.
Stehling, L. Doherty, D. Faust, R. Et al.
Anesthesiologists
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
www.medicrit.com
Task
Force
on
Blood
89
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
Component Therapy. Anesthesiology. Vol 84.
67.
Num 3. 732-747 p.p.
al. Daily interruption of sedative infusions in
60.
Ware, L. Matthay, M. The Acute
Respiratory
Distress
Sindrome.
The
New
Kress, J. Pohlman, A. O’Connor, M. Et
critically ill patients undergoing mechanical ventilation. New England Journal of Medicine.
England Journal of Medicine. 2000. Vol 342.
2000. Vol 342. 1471–147p.p.
Num 18. 1334-1349 p.p.
68.
Samama, M. Thomas, A. Darmon, JY.
Ventilation with lower tidal volumes as
A Comparison of Enoxaparin with Placebo for
compared with traditional tidal volumes for
the Prevention of Venous Thromboembolism
acute lung injury and the acute respiratory
in Acutely Ill Medical Patie Nts. The New
distress syndrome. The Acute Respiratory
England Journal of Medicine. 1999. Vol 341.
Distress Syndrome Network. The New England
Num 11. 793-800 p.p.
Journal of Medicine. 2000. Vol
69.
61.
342. 1301–
Brian, F. Pathophysiology of the upper
gastrointestinal tract in the critically ill patient:
1308 p.p. Passos, M. Valente, C. Medeiros, D.
Rationale for the Therapeutic benefits of acid
Effect of a Protective-Ventilation Strategy on
suppression. Critical Care Medicine. 2002. Vol
Mortality in the Acute Respiratory Distress
306. S351-S355 p.p.
Síndrome. The New England Journal of
70.
Medicine. 1998. Vol 338. Num 6. 347-354 p.p.
Risk factors for gastrointestinal bleeding in
62.
63.
Rialp, G. Efectos del decubito prono en
Cook, D. Fuller, H. Guyatt, G. Et al.
critically ill patients. New England Journal of
el syndrome de distress respiratorio agudo
Medicine. 1994. Vol 330. 377-378 p.p.
(SDRA). Medicina Intensiva. 2003. Vol 27.
71.
Num 7. 481-487 p.p.
Disease,
64.
Gattinoni, L. Tognoni, G. Presenti, A.
Fischer, R. Stress-Related Mucosal Pathophysiology,
Prevention,
and
Treatment; Critical Care Clinics. 1995. Vol 11.
Effect of Prone Positioning on Survival of
Num 2. 323-343 p.p.
Patients with Acute Respiratory Failure. The
72.
New England Journal of Medicine. 2001. Vol
applies to acid supression in the hospitalized
345. Num 8. 568-573 p.p.
patient. Critical Care Medicine. 2002. Vol 30.
65.
Effect
Wesley, E. Baker, A. Dunagan, D. on
the
Duration
of
Mechanical
Cash, B. Evidence-based medicine as it
Num 6 (Suppl). S373-S378 p.p. 73.
Cook, D. Guyatt, G. Marshall, J. Et al.
Ventilation of Identifying Patients Capable of
A Comparison of Sucralfate and Ranitidine for
Breathing Spontaneously. The New England
the Prevention of
Journal of Medicine. 1996. Vol 335. Num 25.
Bleeding In Patients Requiring Mechanical
1864-1869 p.p.
Ventilation. New
66.
Kollef, M. Levy, N. Ahrens, T.Et al:
Upper Gastrointestinal
England
Journal of
Medicine. 1998. Vol 338. 791-797 p.p. Pisegna, J. Pharmacology of acid
The use of continuous IV sedation is associated
74.
with prolongation of
supression in the hospital setting: Focus on
mechanical ventilation.
Chest. 1998. Vol 114 541–548 p.p.
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
www.medicrit.com
90
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
Proton pump inhibition. Critical Care Medicine.
81.
2002. Vol 30. Num 6 (Suppl). S356-S361 p.p.
Sepsis: currently available. Intensive Care
75.
Balk, R. Jacobs, R. Tryka, F. Et al. Low
Carlet, J. Inmunological Therapy in
Medicine. 2001. Vol 27. S93-S103 p.p.
Dose Ibuprofen reverses the hemodinamic
82.
alterations of canine endotoxin shock. Critical
al. Randomized double blind, multicenter study
Care Medicine. 1988. Vol 16. 1128-1131 p.p.
of prostaglandin E1 in patients with the adult
76.
Bernard, G. Wheeler, A. Russel, J. The
Bone, R. Slotman, G. Maunder, R. Et
respiratory distres syndrome. Chest. 1989. Vol
Effects of Ibuprofen on the Phisiology and
96. 114-119 p.p.
Survival of patients with sepsis. The new
83.
England Journal of Medicine. 1997. Vol 336.
Effects of prostaglandins E1 on oxigen delivery
Num 9. 12-18 p.p.
and consumption
77.
Fisher, C. Agosti, J. Opal, S. Et al.
Silverman, J. Slotman, G. Bone, R. Et al
in patients with the adult
respiratory distres sindrome. Results from the
Treatment of septic shock with the tumor
prostaglandin
necrosis factor receptor Fc fusion protein. New
prostaglandin E1 Study group. Chest. 1990. Vol
England Journal of Medicine 1996. Vol 334.
98. 403-410 p.p.
1697-1702 p.p.
84.
78.
Reinhart, K. Wiegand, C. Grimminger,
E1
multicenter
trial.
Abraham, E. Baughman, R. Fletcher, E.
Et al. Liposomal prostaglandin E1 (TLC C-53)
F. Et al Assessment of the safety and efficacy of
in
the monoclonal anti-tumor necrosis factor
controled,
antibody-fragment, MAK 195F, in patients with
multicenter
sepsis
Medicine. 1999. Vol 27. 1478-1485 p.p.
and
septic
shock:
a
multicenter,
The
acute
respiratory
distres
sindrome:
randomized, clinical
a
double-blind,
trial.
Critical
Care
Staubach, K. Schöder, J. Stuber, F. Et
randomized, placebo-controlled, dose-ranging
85.
study. Critical Care Medicine. 1996. Vol 24.
al. Effect of pentoxifiline in severe sepsis:
733-742 p.p.
results of a randomized. Double blind, placebo-
79.
Panacek, E. Marshall, J. Fischkoff, S. Et
controled study. Archives of Surgery. 1998. Vol
al. Neutralization of TNF by a monoclonal
133. 94-100 p.p.
antibody improves survival and reduces organ
86.
dysfunction in human sepsis: results of the
D. Et al. Effects of the inmunomodulating
MONARCS trial. Chest. 2000 Vol 118(suppl).
agent, pentoxifiline, in the treatment of sepsis in
S88.
prematurely
80.
Eichacker, P. Parent, Ch. Kalil, Andre.
Lauterbach, R. Pawlik, D. Kowalczyk,
delivered
infants:
a
placebo-
controled, double-blind trial. Critical Care
Risk and Efficacy of Antiinflamatory Agents.
Medicine. 1999. Vol 27. 807-814 p.p.
Retrospective and Confirmatory Studies of
87.
Sepsis. American Journal Respiratory and
N-acetilcisteine
Critical Care Medicine. 2002. Vol 166. 1197-
progression of multisistem organ failure: a
1205 p.p.
prospective,
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
www.medicrit.com
Molnar, Z. Shearer, E. Lowe, D. Et al. treatment
randomized,
to
prevent
the
placebo-controlled
91
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
study. Critical Care Medicine. 1999. Vol 27.
95.
Willatts, S. Radford, S. Leitermann, M.
1100-1104 p.p.
Effect of the antiendotoxic agent, Taurolidine,
De Backer, W. Amsel, B. Jorens, P. N-
in the treatment of sepsis syndrome: a placebo-
Acetylcysteine pretreatment of cardiac surgery
controlled, double-blind trial. Critical Care
patients influences plasma neutrophil elastase
Medicine. 1995. Vol 23. 1033-1039 p.p.
and neutrophil influx in broncoalveolar lavage
96.
fluid. Intensive Care Medicine. 1996. Vol 22.
early treatment of acute lung injury and acute
900-908 p.p.
respiratory distress syndrome: a randomized
88.
Forceville, X. Vitoux, D. Gauzit, R. Et
89.
al.
Selenium,
systemic
inmune
response
The ARDS network. Ketoconazole for
controlled trial. JAMA. 2000. Vol 283. 19952002 p.p. Arabi, Y. Al Shirawi, N. Memish, Z.
syndrome, sepsis, and outcome in criticaly ill
97.
patients. Critical Care Medicine. 1998. Vol 26.
Assessment of six mortality prediction models
1536-1544 p.p.
in patients admitted with severe sepsis and
Angstwurm, M. Scottdorf, J. Schopohl,
septic shock to the intensive care unit: a
J. Selenium replacement in patients with severe
prospective cohort study. Critical Care. 2003.
systemic
inflamatory
Vol 7. R116-R122 p.p.
improves
clinical
90.
response
outcome.
syndrome
Critical
Care
98.
Prucha, M. Herold, I. Zazula, R.
Significance
Medicine. 1999. Vol 27. 1807-1813 p.p.
of
lipopolysaccharide-binding
Riess, H. Antithrombin in severe sepsis.
protein (an acute phase protein) in monitoring
“New” Indication of an “old” drug. Intensive
critically ill patients. Critical Care. 2003. Vol 7.
Care Medicine. 2000. Vol 26. 657-665 p.p.
R154-R159 p.p.
91.
92.
Abraham, E. Reinhart, K. Svoboda, P Et
al.
Assessment of the safety of recombinant
Procalcitonin as a marker of bacterial infection
tissue factor pathway inhibitor in patients with
in the emergency departament: an observational
severe
study. Critical Care. 2004. Vol 8. Num 1. R12-
sepsis:
a
multicenter,
randomized,
99.
Chan,
Y.
Tseng,
Ch.
Tsay,
P.
placebo-controlled, single-blind, dose escalation
R20 p.p.
study. Critical Care Medicine. 2001. Vol 29.
100.
2081-2089 p.p.
Usefulness of procalcitonin for diagnosis of
93.
Takala, J. Ruokonem, E. Webster, N.
Increased
mortality
associated
with
groth
Balci, C. Sungurtekin, H. Gürses, E.
sepsis in the intensive care unit. Critical Care. 2003. Vol 7. 85-90 p.p.
hormone treatment in critically ill adults. New
101.
England Journal of Medicine. 1999. Vol 341.
Diagnostic and Pronostic Value of Procalcitonin
785-792 p.p.
in Patients with Septic Shock. Critical Care
94.
Doig, G. Martin, C. Sibbald, W.
Clec’h, C. Ferriere, F. Karoubi, P.
Medicine. 2004. Vol 32. Num 5. 1166-1169 p.p. Quartin,
A.
Schein,
R.
Kett,
D.
Polimixin-Dextran antiendotoxin pre-tratment in
102.
an ovin model of normotensive sepsis. Critical
Magnitude and duration of the effect of sepsis
Care Medicine. 1997. Vol 25. 1956-1961 p.p.
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
www.medicrit.com
92
Bracho Francisco
Sepsis severa y shock séptico
on survival. JAMA. 1997. Vol 277. 1058-1063 p.p. 103.
Granja, C. Dias, C. Costa-Pereira, A. Et
al. Quality of life of survivors from severe sepsis and septic shock may be similar to that of others who survive critical illness. Critical Care. 2004. Vol 8. R91-R98 p.p.
MEDICRIT Jul 2004 1(03)
www.medicrit.com
93
