Tema 3: Agentes y mecanismos de lesión celular. Necrosis

Miriam Turiel Miranda 3º Medicina

Tema 3: Agentes y mecanismos de lesión celular. Necrosis 1. Agentes y mecanismos de lesión celular Agentes La enfermedad puede estar causada por:        

Causas genéticas: congénitas o adquiridas Causas nutricionales y metabólicas Hipoxia Agentes físicos: traumatismos, radiación... Agentes químicos, farmacológicos, hormonales Agentes biológicos: microoorganismos Reacciones inmunológicas Otros

Principios de lesión celular 1. La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración y su intensidad. Ej.: las quemaduras pueden clasificarse en niveles según la intensidad del estímulo aplicado. 2. Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula lesionada. La idiosincrasia de cada células y, por tanto, de cada enfermo, dota de sentido al famoso aforismo “no existen enfermedades sino enfermos”. Ej.: Las células de musculo esquelético de la pierna son mucho más resistentes a la hipoxia que las células de músculo cardíaco. 3. La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en uno o más de varios componente celulares esenciales.

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Miriam Turiel Miranda 3º Medicina Mecanismo de lesión celular Cualquier lesión en un elemento de la célula puede condicionar la lesión de toda la célula, especialmente si se trata de un elemento esencial como el sistema de membranas, el núcleo o las mitocondrias. Los mecanismos más comunes de lesión celular son los siguientes: 1. Interferencia con la función de las membranas. o La alteración de la composición de la membrana citoplasmática, especialmente la disminución de fosfolípidos, alteran su permeabilidad para sustancias por difusión pasiva, transporte activo... o La alteración del sistema de receptores modifica las relaciones de la célula. 2. Interferencias con la producción de energía Las mitocondrias son muy sensibles a cualquier daño. La lesión de las mitocondrias altera la respiración aeróbica y la fosforilación oxidativa y, por tanto, el sistema de producción de ATP. 3. Interferencia en la síntesis proteica 4. Alteración de la mitosis La mitosis es un proceso muy complejo en el que intervienen todos los elementos de la célula. Cualquier alteración de este complejo fenómeno condiciona lesiones de las células hijas. 5. Alteración de las funciones específicas de la célula 6. Alteración del balance iónico  Intoxicación celular o Gases: O2 y CO2 o Na+, K+ y Clo pH

2. Enfermedad tisular y celular La enfermedad, desde el punto de vista, anatomopatológico es un estado anormal de un órgano o tejido. Existen múltiples etapas intermedias que van desde la más mínima desviación funcional o morfológica al estado plenamente desarrollado de lesión anatómica. Ejemplos de alteraciones a cada nivel estructural:    

Cambios orgánicos: tumor cerebral Cambios tisulares: glomerulonefritis por alteración de la membrana basal Cambios celulares Cambios subcelulares: cáncer de tiroides

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Cambios moleculares: muchos cánceres tienen su origen en alteraciones genéticas que provocan la activación de un determinado gen o la silenciación de otros por lo que se alteran las moléculas que se expresan.

Morfológicamente, la enfermedad puede comenzar por la lesión de una o muy pocas células, para evolucionar hasta la alteración de uno o varios tejidos, órganos o de todo el organismo. Consideraciones 

Las posibilidades de lesión de los tejidos son finitas por lo que una lesión anatomopatológica no siempre se debe a una causa específica.



Una misma causa puede producir enfermedades diferentes según el órgano diana y la reacción del organismo



Fenómenos fisiológicos pueden ser morfológicamente semejantes a procesos patológicos



En algunas enfermedades apenas se aprecia una alteración morfológica. Ej.: el cólera. El Vibrio Cholerae no produce alteraciones estructurales puesto que se encuentra en la luz del intestino. No obstante, su toxina produce una alteración fisiológica tal que puede llevar a la muerte por deshidratación.

3. Daño por radicales libres Los radicales libres son moléculas reactivas parcialmente reducidas con un número impar de electrones en la órbita periférica. Ejemplos: superóxido (O2-), peróxido (H2O2-), hidroxilo (OH-)... La presencia de un electrón no emparejado en una órbita se representa con un punto (R·). Se forman por:     

Absorción de energía radiante Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos Reacciones de reducción-oxidación del metabolismo normal Metales de transición: Fe, Cu... Normalmente intermediarios del metabolismo de radicales libres. Óxido nítrico: funciona como una hormona del endotelio provocando vasodilatación.

La mayoría de las causas de lesión celular actúan por medio de la formación de radicales libres, principalmente en la inflamación, isquemia, reperfusión y fagocitosis.

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Miriam Turiel Miranda 3º Medicina Características 1. Los radicales libres son muy inestables y actúan interaccionando con cualquier elemento orgánico o inorgánico de la célula e iniciando un proceso de autocatálisis que se extiende en cadena de molécula a molécula. Algunas de las lesiones causadas por los radicales libres:  Peroxidación de lípidos de membrana  Necrosis celular indiscriminada  Activación del ácido araquidónico  Inactivación de antiproteasas 2. Los radicales libres, debido a su extrema reactividad, existen sólo en concentraciones muy pequeñas concentraciones, además de tener una vida media de unos pocos microsegundos. Su formación aumenta en situaciones patológicas. 3. Pueden actuar como agentes reductores u oxidantes. 4. Cuando un radical libre reacciona con un compuesto no radical, se forman otros radicales libres, produciéndose una reacción en cadena, hasta que dos radicales libres interaccionan entre sí para formar una molécula estable. Morfología Enfermedad granulomatosa crónica: Hay una incapacidad de los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos de generar radicales capaces de matar a los microorganismos que contienen catalasa. Distrés respiratorio: Se produce una lesión pulmonar fibrosante progresiva de los tabiques alveolares. Esta lesión aparece después de la administración de oxígeno al 100% a una atmósfera durante más de 24-48 horas. Fibroplastia retrolental: Es una ceguera secundaria a la administración de oxígeno en cámaras hiperbáricas a recién nacidos debida a la producción de metabolitos de ácido araquidónico, especialmente tromboxano A2, inducida por radicales libres, lo que causa una contracción sostenida de los capilares. Enfisema: Es una dilatación alveolar que causa un aumento del aire pulmonar residual. Es frecuente en fumadores y en individuos con déficit de α1-antitripsina. En ambos casos se produce una incapacidad de los inhibidores de proteasas para proteger a la elastina del pulmón del daño causado por las proteasas de los leucocitos, que se activa por formación de radicales libres. Fenómeno del oxigeno paradójico: Se llama así al daño de la reperfusión después de la isquemia de miocardio (o de otros tejidos). La reoxigenación brusca del corazón hipóxico causa daño cardiaco por liberación de radicales libres. Envejecimiento: Se ha propuesto una hipótesis según la cual el envejecimiento se debe a la lesión del ADN y otras macromoléculas por radicales libres. 4

Miriam Turiel Miranda 3º Medicina Carcinogénesis: Se cree que algunos estadios del proceso de carcinogénesis se deben a la formación de radicales libres, especialmente en la fase de promoción, en la que se originariían lesiones irreversibles del ADN.

4. Lesiones subcelulares 4.1 Membrana plasmática Funciones de la membrana plasmática     

Compartimentalización Regulación del intercambio y el transporte Sensibilidad celular mediada por receptores Interacciones, reconocimiento y contactos celulares. Movilidad celular

1. Anatomía patológica de la compartimentalización Enfermedad

Características

Célula diana

Morfología

Clínica

Esferocitosis hereditaria

Herencia AD. Disminución de espectrina

Hematíes

La membrana se vuelve rígida y pierde elasticidad. Hematíes esféricos

An.hemolitca Esplenomegalia Icteria

Esprue (celiaquía)

Intolerancia al gluten

Epitelio de ID

Aplanamiento de las vellosidades del ID. Pérdida de la chapa estriada.

Síndrome de malabsorción

Glomerulonefritis

Frecuente origen inmune

Epitelio visceral del glomérulo

Fusión de podocitos

Proteinuria, síndrome nefrótico

Hiperlipoproteinemia IIA

Aumento de la relación colesterolfosfolípidos de membrana

Plaquetas

Arterioesclerosis precoz

Derivada de arterioesclerosis

2. Patología de la regulación del intercambio metabólico y del transporte Aminoacidurias: pérdida de aminoácidos por la orina debida a un defecto congénito del transporte de membrana.

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Miriam Turiel Miranda 3º Medicina Síndrome de Fanconi: Alteración del transporte del tranportes en el túbulo renal que condiciona aminoacidouria, fosfaturia y glucosuria. Osteomalacia y raquitismo: Se deben en múltiples casos a defectos en la absorción de vitamina D en la membrana del túbulo renal o en la mucosa del intestino delgado 3. Patología de los receptores Puede resumirse en cuatro grupos de enfermedades: 1. Defecto del número o afinidad de los receptores: diabetes mellitus, diabetes insípida, enanismo... 2. Formación de anticuerpos contra los receptores: miastenia gravis, enfermedad de Graves-Basedow... 3. Desequilibrio entre receptores antagonistas: enfermedad de Parkinson 4. Receptores para agentes patógenos. Condiciona las diferencias en la susceptibilidad a infecciones por bacterias, virus u otros parásitos. 4. Patología de las interacciones, reconocimiento y contactos celulares Es característica de los tumores malignos. Ejemplos:    

Disminución del número de nexos de membrana Formación de prolongaciones irregulares “en maza” Evaginaciones citoplasmáticas vesiculiformes Ausencia de inhibición por contacto

5. Patología de la movilidad celular Generalmente se debe a alteraciones en la composición del citoesqueleto. Es muy importante en enfermedades con defectos de la fagocitosis y en las neoplasias. 6. Otras alteraciones de la membrana   

Enrollamientos espirales de membrana en tejidos isquémicos Aparición de pseudomicrovellosidades en el epitelio del túbulo renal Alteraciones de los complejos de unión: pénfigo, herpes...

4.2 Citoesqueleto El citoesqueleto es un armazón fibrilar constituido por microfilamentos, microtúbulos y filamentos intermedios. Puede lesionarse por diferentes causas lo que origina alteraciones morfológicas y funcionales de las células.

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Miriam Turiel Miranda 3º Medicina Causa

Enfermedades genéticas

Factores físicos Fact. inmunológicos Factores nutricionales Agentes infecciosos

Agentes químicos

Otros

Enfermedades Sd. cilios inmóviles (sd. Kartagener). Sd. los leucocitos perezosos

Sd. Chediak-Higashi

Distrofia muscular de Duchenne Anemia falciforme Esferocitosis hereditaria Hipoxia, isquemia Anticuerpos antifilamentosos Déficit de vitamina E, desnutrición Virus Síndrome de Reye Fármacos: colchicina, podofilina, alcaloides de la vinca... Alcohol Esclerosis lateral amniotrófica Distrofia neuroaxonal infantil Enfermedad de Alzheimer

Clínica Bronquiectasias, situs inversus, esterilidad. Infecciones repetidas Palidez de piel y mucosas por disminución de la melanina, retraso mental, fotofobia, nistagmo, anemia e infecciones repetidas. Parálisis muscular progresiva Anemia Anemia

Insuficiencia hepática

Hialina de Mallory Parálisis progresiva Demencia senil

4.3 Lisosomas Los lisosomas son orgánulos intracitoplasmáticos delimitados por membrana, que contienen diversas enzimas hidrolítcas capaces de diferir sustancias externas (heterofagocitosis) o componentes de la célula (autofagocitosis) 

Heterofagocitosis: es la captación por las células de partículas sólidas (fagocitosis) o líquidas (pinocitosis) y la digestión de las mismas en fagolisosomas. Nota: la digestión en los fagosomas es incompleta, especialmente si contienen lípidos complejos, quedando entonces un material residual, autofluorescente, de color pardo, denominado lipofucsina.



Autofagocitosis: es la digestión de parte del citoplasma por lisosomas de la propia célula. Membranas y orgánulos son cíclicamente digeridos, permitiendo el turnover normal de la célula.

Anatomía patológica de los lisosomas 

Actividad lítica inadecuada o Déficit enzimático: tesaurismosis, enfermedad granulomatosa crónica... o Exceso de oferta: hemocromatosis, arterioesclerosis, enfermedad de Wilson... o Material indigerible: neumoconiosis, melanosis coli... 7


Actividad lítica nociva o Autofagocitosis patológica: traumatismos, radiaciones, hipoxia, hambre... o Heterofagocitosis patológica: artritis reumatoide, neoplasias...

4.4 Retículo endoplasmático El 50% del volumen del citoplasma de las células corresponde al RE1.  

Hiperplasia del RER: indica un aumento en la producción de proteínas (ej.: células inflamatorias, células tumorales...). Se manifiesta como un aumento de la basofilia. Hiperplasia del REL: indica un aumento en la degradación de medicamentos y tóxicos.

4.5 Patología de las mitocondrias 1. Aumento del tamaño  Hepatocitos: alcoholismo, intoxicación por CCl4...  Epitelio del túbulo renal: síndrome nefrótico...  Miocitos: miopatías mitocondriales... 2. Aumento del número  Hipertrofia del músculo estriado  Transformación oncocítica: tiroides, glándulas salivales, paratiroides, riñón... 3. Disminución del tamaño  Atrofia  Neoplasias 4. Inclusiones intramitocondrial  Inclusiones: necrosis  Inclusiones laminares: mielina  Inclusiones cálcicas: cualquier célula  Inclusiones cristalinas: colestasis, hepatitis, colangiocarcinoma, diabetes... 5. Destrucción (condriolisis)  Anticuerpos antimitocondriales  Enfermedad del colágeno Daño por depleción de ATP Las células mantienen un equilibrio inestable con su entorno gracias a la producción continua de ATP. Por ello, en el momento en el que se interrumpe su producción debido a una lesión hipóxica y química, se producen daños. La disminución del 10% del ATP causa: 1

Los hematíes carecen de RE

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Disminución del ritmo de trabajo de la bomba de sodio2. Al romperse el equilibrio iónico se rompe el equilibrio osmótico. La célula se hincha y puede llegar a reventar.



Fallo de la bomba de Ca+2. En el músculo puede generar alteraciones del citoesqueleto (músculo). Ej.: La hipoxia disminuye la producción de ATP por lo que los nutrientes son fermentados. La producción de ácido láctico lleva a la disminución del pH y a la liberación de sustancias que actúan las terminaciones dolorosas de los nervios. Es lo que conocemos como agujetas



Alteración del metabolismo energético, sobre todo del anabolismo.



Disminución de la síntesis de proteínas, lo cual limita mucho procesos con un índice de recambio muy alto. Además, se favorece el depósito de lípidos porque los materiales que deberían estar destinados a la síntesis proteica se acumulan en forma de grasa.



Desarrollo de enfermedades secundarias a plegamientos anormales de proteínas (Alzheimer)

4.6 Patología del núcleo 1. Cambios en hiperfunción: aparecen en hipertrofias, neoplasias y regeneración  Anisocariosis  Multinucleación  Tetraplidías  Aneuploidías 2. Cambios en la hipofunción: aparece en tejidos atróficos o isquémicos  Disminución del tamaño  Heterocromatización 3. Destrucción del núcleo: en necrosis o apoptosis  Cariorrexis  Cariolisis  Cariopicnosis 4. Inclusiones o pseudoinclusiones nucleares: en diabetes, viriasis o neoplasias

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+

+

Extrae 3 Na e introduce 2 K .

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5. Muerte celular

Muerte celular: parada definitiva de todas las funciones de la célula.

5.1 Necrosis Concepto Llamamos alteraciones morfológicas que se producen después de la muerte violenta de la célula, generalmente debida a isquemia  

Autolisis: alteraciones morfológicas causadas por las propias enzimas lisosomales. Heterolisis: necrosis de las células vecinas debido a la liberación de las enzimas lisosomales de las células muertas.

Morfología Algunos signos morfológicos que suelen apreciarse en los tejidos necróticos son: 

En el citoplasma o Eosinofilia o Rotura de membranas o Desaparición de orgánulos o Vacuolización generalizada o Densidades floculentas en las mitocondrias o Desaparición del glucógeno o Precipitación de calcio y fosfolípidos

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En el núcleo o Rotura de membranas o Cariolisis o disolución o Cariorrexis o fragmentación o Picnosis o condensación del núcleo



En la bioquímica celular o Liberación de K+ o Liberación de enzimas a la sangre

Tipos de necrosis El proceso de necrosis es muy variable dependiendo de la causa, del tipo de tejido, de la rapidez de instauración y de la temperatura. 1. Necrosis por coagulación  

 

Debida a la coagulación de las proteínas estructurales de la célula (para lo cual es imprescindible la inactivación o coagulación de la enzimas proteolíticas. Aparece en: o Isquemia e infarto de órganos sólidos (corazón, riñón, bazo...) o Tumores de crecimiento rápido o Necrosis por quemaduras o ácidos y bases fuertes. Macroscópicamente: las áreas de necrosis tienen un aspecto acartonado y seco, de color gris o amarillento. Microscópicamente o No se pierde la arquitectura del tejido o Se dibujan los contornos de las estructuras y las células, las cuales pierden el núcleo y aparecen formando masas homogéneas eosinófilas. o Sobre las áreas de necrosis es frecuente el depósito de calcio (calcificación)

2. Necrosis caseosa 

 

Típicamente se debe a la tuberculosis y otras enfermedades infecciosas granulomatosas como la tularemia, la sífilis... Es un proceso de necrosis por coagulación al que se añaden los lípidos complejos procedentes de la cápsula de los bacilos destruidos. Macroscópicamente: tiene aspecto de queso fundido (de ahí su nombre) Microscópicamente: o Masa poco estructurada, homogénea y eosinófila. o La calcificación del tejido necrótico es muy frecuente.

3. Necrosis por licuefacción  

Aparece en los tejidos en los que predominan los fenómenos de autolisis o heterolisis por activación de enzimas proteolíticas. Se forman masas líquidas o semilíquidas de material amorfo. 11


Es típica de: o Inflamaciones purulentas  Las áreas de necrosis sufren con frecuencia infecciones sobreañadidas o fenómenos de licuefacción enzimática, y se transforman en focos de necrosis colicuativa.  Cuando la licuefacción se produce por gérmenes anaerobios se produce la putrefacción del tejido  El tejido necrótico tiene un aspecto de líquido denso, sanioso y gris que tiende a salir formando fístulas de trayectos irregulares o Necrosis del SNC  La necrosis genera un reblandecimiento del tejido y la formaciónd eun magma líquido rico en lípidos.  Destino del magma: - Disolverse en el LCR - Ser fagocitado por células granuloadiposas

4. Necrosis gangrenosa  

Se produce en los tejidos mesenquimales por un proceso de isquemia, generalmente debido a trombosis o a arteriopatías del tipo arterioesclerosis o arteriopatía diabética. ¿Sobreinfección del tejido? o No: gangrena seca o momificación o Sí: gangrena húmeda  Si la infección se debe a gérmenes anaerobios: gangrena gaseosa.

5. Necrosis química o enzimática  

Necrosis coalicutiva producida por ácidos o álcalis fuertes segregados por el páncreas exocrino (ej.: pancreatitis agudas, tumores pancreáticos...) Efectos de las enzimas o Proteasas: Digestión de los tejidos, incluyendo la pared de los vasos  hemorragia o Lipasas: hidrólisis de los tiaciglicéridos  Liberación de glicerol y ácidos grasos.  Los ácidos grasos reaccionan con sales de calcio y forman jabones cálcicos, mientras que el glicerol es reabsorbido a la sangre o precipita.

6. Necrosis hemorrágica La acumulación de sangre de origen hemorrágico en los tejidos causa una necrosis tisular de carácter isquémico. 7. Necrosis grasa de origen traumático Los traumatismos sobre el tejido graso producen una rotura de adipocitos con la consiguiente liberación de grasas neutras que son fagocitadas por macrófagos y células gigantes multinucleadas.

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Miriam Turiel Miranda 3º Medicina 8. Necrosis fibrinoide Se produce por depósito de fibrina en los tejidos. Es la forma de necrosis más característica en las enfermedades por depósito de inmunocomplejos. Consecuencias de la necrosis 1. Liberación de mediadores químicos de la inflamación de origen endógeno  Los focos de necrosis se convierten con frecuencia en focos de inflamación aguda o crónica. 2. Úlceras y fístulas 3. Cicatrices y calcificación 4. Quistes y pseudoquistes 5. Regeneración completa del tejido (“restitutio ad integrum”)

5.2 Apoptosis Concepto La apoptosis es una forma de muerte celular programada genéticamente en respuesta a señales moleculares internas o externas Causas de apoptosis Fisiológicas      

Destrucción programada en embriogénesis Involución de origen hormonal (ej.: lactancia) Pérdida de células en proliferación: piel, intestino... Muerte de células que han cumplido su fin (Ej.: LPMN) Linfocitos autorreactivos Inducida por linfocitos Tc

Patológicos    

Daño del ADN Atrofia Infección Acúmulo de proteínas mal plegadas3

Mecanismo (simplificado) 1. 2. 3. 4. 3

Factores intrínsecos o extrínsecos activan la vía de las caspasas. Las caspasas producen rotura del DNA y de proteínas. Formación de cuerpos apoptóticos Fagocitosis por células vecinas.

Se postula que defectos en la apoptosis podrían estar en la base de la enfermedad de Alzheimer.

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Miriam Turiel Miranda 3º Medicina Dentro de la célula hay genes que regulan la apoptosis:  

Genes proapoptóticos: BAX-BAK  Estimulación de radicales libres Genes antiapoptóticos: BCL-24  Neutralización de radicales libres.

Morfología     

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Reducción rápida del volumen por pérdida del líquido intracelular  células retraídas Preservación de orgánulos Condensación de cromatina  rotura nuclear Alteraciones en la membrana que permiten su reconocimiento por células fagocíticas. Dependencia de la síntesis activa de proteínas y gasto de energía.

En algunos tumores se produce sobreexpresión de BCL-2 (t (14;18)

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