ANTIVIRUS - USU OCW

Download ANTIVIRUS. Bagian Farmakologi dan Terapeutik , ... Penelitian OBAT ANTIVIRAL. • 1956, sejak virus ... Antivirus >>> selama dekade terakhir...

0 downloads 784 Views 1MB Size
ANTIVIRUS D. Saeful Hidayat Bagian Farmakologi dan Terapeutik , Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara 1

VIRUS • (VISHAM = racun ) • Mikroorganisme terkecil 20 – 30 mikron • Prion – protein penyebab penyakit sapi gila bse dan Creutzfeldjacob ( 100 x lebih kecil) • Tanpa struktur sel , tidak dapat hidup dan memperbanyak secara mandiri

STRUKTUR KIMIA VIRUS • • • •

Setiap virion hanya mengandung dna atau rna saja Disalut protein ( = capsid ) Beberapa yg disalut lemak protein Virion mengandung enzim

2

INFEKSI VIRUS • Pelekatan virus dan dinding sel (dihidrolisa oleh enzim virus) • DNA/RNA masuk ke dlm sel sedang capsid tidak • Virus sebagai parasit, menggunakan proses asimilasi sel  virion baru • ( Perbanyakan virion sampai puncak  gejala penyakit ) 3

PENGGOLONGAN VIRUS • VIRUS DNA : Herpes Simplex, Herpes Zoster & Varicella Zoster . Virus Epstein Barr. Parvo-virus, adeno-virus, variola , cytomegalo-virus (CMV) Humanpapiloma-virus (HPV)

• VIRUS RNA: HIV, Hepatitis, Rhinovirus, Polio-virus, virus Influenza, rotavirus, virus rubella, paramixovirus, virus rubeola, virus beguk (mumps), flavivirus ( Yellow fever, dengue) 4

Viral zinc-finger nucleocapsid proteins Fusion inhibition

Viral protease

RNA

RNA Proteins

Reverse transcriptase

RT RNA RNA DNA RT

Viral regulatory proteins

DNA DNA

Viral integrase

Provirus

5

Penelitian OBAT ANTIVIRAL • 1956, sejak virus dikembangkan dalam telor ayam yang sudah dibuahi, pembuatan vaksin dan penalukan penyakit virus penting. (cacar, polio, measles, rubella, mumps, hepatitis) • Antivirus >>> selama dekade terakhir • Dunia : 20 juta orang meninggal

AIDS related disease • Indonesia : prevalensi hepatitis A & B  > 8%

6

7

8

9

Klasifikasi Antivirus berdasarkan Mekanisme Kerjanya Menghalangi penetrasi

γ Globulins

Menghalangi uncoating

Amantadine & Rimantadine

Menghambat sintesis Formivirsen protein awal Menghambat sintesis 1. Analog purin & pirimidin asam nukleat (pada Acyclovir Sorivudine herpes simplex & zoster Valacyclovir Trifluridine pada kulit dan selaput Famciclovir Cidofovir lendir) Penciclovir Vidarabine Ganciclovir Idoxurudine 2.

Ribavirine

Pyrophosphate anorganic Foscarnet

10

3. NRTI

Zidovudine Didanosine Zalcitabine 4. NNRTI Nevirapine, Efavirenz

Lamivudine Stavudine Abacavir Delavirdine

Menghambat sintesis protein akhir

Inhibitor protease Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir

Menghambat perakitan

Rifampin

Menghambat rilis

Inhibitor neuraminidase Zanamivir, Oseltamivir

Menghambat penetrasi, uncoating, sintesis mRNA, translasi, perakitan,rilis

Interferon 11

MENGHALANGI PENETRASI γ Globulins Antibodi akan bekerja pada envelope virus dan menetralisasi beberapa virus serta menghalangi perlekatan pada sel inang.

MENGHALANGI UNCOATING

12

13

MENGHAMBAT SINTESIS PROTEIN AWAL AS. NUKLEAT Formivirsen

mengikat mRNA

sintesis protein

analog purin & pirimidin 14

15

Foscarnet • Tidak perlu difosforilasi • Berinteraksi langsung dengan DNA polimerase herpesvirus & reverse transcriptase HIV

NRTI 

memerlukan fosforilasi menjadi bentuk aktif

secara kompetitif menghambat reverse transcriptase HIV  menyebabkan terminasi rantai DNA 

NNRTI  tidak memerlukan fosforilasi

awal  secara non kompetitif

menghambat reverse transcriptase HIV

16

MENGHAMBAT SINTESIS PROTEIN AKHIR Protease  pembelahan prekursor polipeptida  protein struktural & enzim virus Inhibitor protease  menghalangi infektifitas virus

MENGHAMBAT PERAKITAN Rifampin Rifampin menghambat perakitan partikel matur virus. Inhibisi terjadi pada tahap pembentukan envelope dan bersifat reversibel jika obatnya dihilangkan.

MENGHAMBAT RILIS Neuraminidase  berperan pada rilis virus Inhibitor neuraminidase  menghambat rilis 17

Rejimen ARV • • • • •

AZT : zidovudin 3TC : lamivudin NVP : navirapin d4T : Stavudine EFV : Efavirens

18

Rejimen ARV • • • •

AZT + 3TC + NVP d4T + 3TC + NVP AZT + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV

19

Pemantauan laboratorium dasar untuk rejimen ARV lini-I di Layanan Kesehatan Dasar, dan Menengah Rejimen

Penilaian laboratorium dasar (pra-terapi)

Penilaian laboratorium selama terapi • Hb, Lekosit, fungsi hati (ALT/SGPT) • CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk memantau efikasi

AZT + 3TC + NVP

• Diharuskan: Hb • Perlu tapi tidak diharuskan: DL, CD4

AZT + 3TC + EFV

• Diharuskan: Tes kehamilan, Hb • Perlu tapi tidak diharuskan: CD4, DL

• Hb, Lekosit  bila ada gejala • CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk memantau efikasi

D4T + 3TC + NVP

• Perlu tapi tidak diharuskan: CD4

• Fungsi hati (ALT/SGPT) bila ada gejala • CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk memantau efikasi

• Diharuskan: Tes kehamilan d4T + 3TC + • Perlu tapi tidak diharuskan: EFV CD4

• Pemantauan toksisitas tergantung gejala (tidak rutin) • CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia,20 untuk memantau efikasi

30 25 Monotherapy No therapy

20

Dual therapy 15 10 Triple therapy 5 0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

21

Alasan Mengganti Obat • Toksis • Gagal Terapi

22

Toksisisitas Obat • Ketidak mampuan untuk menahan efek samping disfungsi organ yang cukup berat • dapat dipantau secara klinis – keluhan, – pemeriksaan fisik pasien, atau – hasil laboratorium

• Bila obat atau rejimen dapat diidentifikasi dengan jelas  ganti dengan obat yang tidak memiliki efek samping serupa, – AZT dengan d4T (untuk anemia), atau – EFV diganti NVP

• Kombinasi ARV terbatas  tidak dianjurkan mengganti obat yang terlalu dini 23

Toksisitas ARV dan Penggantinya Rejimen

Toksisitas

Obat Pengganti

Intoleransi GI o/k AZT atau toksisitas hematologis yang berat

Ganti AZT dengan d4T

Hepatotoksis berat o/k NVP

Ganti NVP dengan EFV (kalau hamil ganti dengan NFV, LPV/r atau ABC)

Ruam kulit karena NVP

Ganti NVP dengan EFV

Stevens-Johnson syndrome o/k NVP

Ganti NVP dengan PI

AZT/3TC/ NVP

Intoleransi GI o/k AZT atau AZT/3TC/ toksisitas hematologis yang berat EFV Toksisitas SSP permanen o/k EFV

Ganti AZT dengan d4T Ganti EFV dengan NVP 24

Toksisitas ARV dan Penggantinya Rejimen

Toksisitas

Obat Pengganti

Neuropati o/k d4T atau pankreatitis

Ganti d4T dengan AZT

Lipoatrofi oleh karena d4T

Ganti d4T dengan TDF atau ABCa

d4T/3TC/N Hepatotoksik berat o/k NVP VP

Ganti NVP dengan EFV (kalau hamil ganti dengan NFV, LPV/r atau ABC)

Ruam kulit o/k NVP

Ganti NVP dengan EFV

Stevens-Johnson syndrome o/k NVP

Ganti NVP dengan PIb

Neuropati o/k d4T atau pankreatitis

Ganti d4T dengan AZT

d4T/3TC/E Lipoatrofi oleh karena d4T FV Toksisitas SSP o/k EFV

Ganti d4T dengan TDF atau ABCa Ganti EFV dengan NVP

25

Kegagalan Terapi • Dinilai dari perkembangan penyakit – imunologis  CD4 – virologis  viral-load. • bedakan dengan sindrom pemulihan kekebalan tubuh (IRIS) • viral load tidak selalu ada  gunakan definisi klinis, bila mungkin gunakan kriteria CD4 • Tes resistensi obat rutin  tidak dibahas • Bila dipakai kriteria klinis dan/atau kriteria CD4 saja  telah ada mutasi yang resisten sebelumnya, dan menutup kemungkinan penggunaan komponen NRTI dari rejimen alternatif, karena ada resistensi silang dalam satu golongan obat (drug class cross-resistance) 26

Pertimbangan sebelum mengubah rejimen • • • • • • •

Pilihan obat yang masih ada, Kemungkinan akses terhadap obat tersebut, Harga, Kondisi klinis pasien, Kapan waktu terbaik untuk mulai ART kembali, Derajat gangguan sistem kekebalan tubuh (CD4 awal), Tingkat kegagalan terapi–misalnya dengan menilai viral load dan jumlah CD4, • Tolerabilitas dan efek samping, • Kepatuhan, serta riwayat ART sebelumnya. 27

Rejimen ARV lini-kedua Kegagalan atas:

Diganti dengan:

d4T atau AZT + 3TC + NVP atau EFV

TDF atau ABC + ddI + LPV/r atau SQV/r

28

INTERFERON

29

KESIMPULAN 1. 2. 3. 4.

Gamma globulin menghalangi proses adsorpsi / perlekatan. Amantadine dan Rimantadine menghalangi proses uncoating. Formivirsen menghalangi sintesis protein awal. Analog purin dan pirimidin menginaktifkan DNA polymerase virus serta pyrophosphate anorganik. 5. NRTI menghambat reverse transcriptase secara kompetitif. 6. NNRTI menghambat reverse transcriptase secara non-kompetitif. 7. Inhibitor protease menghambat sintesa protein akhir. 8. Rifampin menghambat proses perakitan. 9. Inhibitor neuramidase menghambat rilis virus. 10. Interferon menghambat transkripsi, translasi, sintesa protein, dan maturasi virus. 30