ANTIVIRUS D. Saeful Hidayat Bagian Farmakologi dan Terapeutik , Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara 1
VIRUS • (VISHAM = racun ) • Mikroorganisme terkecil 20 – 30 mikron • Prion – protein penyebab penyakit sapi gila bse dan Creutzfeldjacob ( 100 x lebih kecil) • Tanpa struktur sel , tidak dapat hidup dan memperbanyak secara mandiri
STRUKTUR KIMIA VIRUS • • • •
Setiap virion hanya mengandung dna atau rna saja Disalut protein ( = capsid ) Beberapa yg disalut lemak protein Virion mengandung enzim
2
INFEKSI VIRUS • Pelekatan virus dan dinding sel (dihidrolisa oleh enzim virus) • DNA/RNA masuk ke dlm sel sedang capsid tidak • Virus sebagai parasit, menggunakan proses asimilasi sel virion baru • ( Perbanyakan virion sampai puncak gejala penyakit ) 3
PENGGOLONGAN VIRUS • VIRUS DNA : Herpes Simplex, Herpes Zoster & Varicella Zoster . Virus Epstein Barr. Parvo-virus, adeno-virus, variola , cytomegalo-virus (CMV) Humanpapiloma-virus (HPV)
• VIRUS RNA: HIV, Hepatitis, Rhinovirus, Polio-virus, virus Influenza, rotavirus, virus rubella, paramixovirus, virus rubeola, virus beguk (mumps), flavivirus ( Yellow fever, dengue) 4
Viral zinc-finger nucleocapsid proteins Fusion inhibition
Viral protease
RNA
RNA Proteins
Reverse transcriptase
RT RNA RNA DNA RT
Viral regulatory proteins
DNA DNA
Viral integrase
Provirus
5
Penelitian OBAT ANTIVIRAL • 1956, sejak virus dikembangkan dalam telor ayam yang sudah dibuahi, pembuatan vaksin dan penalukan penyakit virus penting. (cacar, polio, measles, rubella, mumps, hepatitis) • Antivirus >>> selama dekade terakhir • Dunia : 20 juta orang meninggal
AIDS related disease • Indonesia : prevalensi hepatitis A & B > 8%
6
7
8
9
Klasifikasi Antivirus berdasarkan Mekanisme Kerjanya Menghalangi penetrasi
γ Globulins
Menghalangi uncoating
Amantadine & Rimantadine
Menghambat sintesis Formivirsen protein awal Menghambat sintesis 1. Analog purin & pirimidin asam nukleat (pada Acyclovir Sorivudine herpes simplex & zoster Valacyclovir Trifluridine pada kulit dan selaput Famciclovir Cidofovir lendir) Penciclovir Vidarabine Ganciclovir Idoxurudine 2.
Ribavirine
Pyrophosphate anorganic Foscarnet
10
3. NRTI
Zidovudine Didanosine Zalcitabine 4. NNRTI Nevirapine, Efavirenz
Lamivudine Stavudine Abacavir Delavirdine
Menghambat sintesis protein akhir
Inhibitor protease Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir
Menghambat perakitan
Rifampin
Menghambat rilis
Inhibitor neuraminidase Zanamivir, Oseltamivir
Menghambat penetrasi, uncoating, sintesis mRNA, translasi, perakitan,rilis
Interferon 11
MENGHALANGI PENETRASI γ Globulins Antibodi akan bekerja pada envelope virus dan menetralisasi beberapa virus serta menghalangi perlekatan pada sel inang.
MENGHALANGI UNCOATING
12
13
MENGHAMBAT SINTESIS PROTEIN AWAL AS. NUKLEAT Formivirsen
mengikat mRNA
sintesis protein
analog purin & pirimidin 14
15
Foscarnet • Tidak perlu difosforilasi • Berinteraksi langsung dengan DNA polimerase herpesvirus & reverse transcriptase HIV
NRTI
memerlukan fosforilasi menjadi bentuk aktif
secara kompetitif menghambat reverse transcriptase HIV menyebabkan terminasi rantai DNA
NNRTI tidak memerlukan fosforilasi
awal secara non kompetitif
menghambat reverse transcriptase HIV
16
MENGHAMBAT SINTESIS PROTEIN AKHIR Protease pembelahan prekursor polipeptida protein struktural & enzim virus Inhibitor protease menghalangi infektifitas virus
MENGHAMBAT PERAKITAN Rifampin Rifampin menghambat perakitan partikel matur virus. Inhibisi terjadi pada tahap pembentukan envelope dan bersifat reversibel jika obatnya dihilangkan.
MENGHAMBAT RILIS Neuraminidase berperan pada rilis virus Inhibitor neuraminidase menghambat rilis 17
Rejimen ARV • • • • •
AZT : zidovudin 3TC : lamivudin NVP : navirapin d4T : Stavudine EFV : Efavirens
18
Rejimen ARV • • • •
AZT + 3TC + NVP d4T + 3TC + NVP AZT + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV
19
Pemantauan laboratorium dasar untuk rejimen ARV lini-I di Layanan Kesehatan Dasar, dan Menengah Rejimen
Penilaian laboratorium dasar (pra-terapi)
Penilaian laboratorium selama terapi • Hb, Lekosit, fungsi hati (ALT/SGPT) • CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk memantau efikasi
AZT + 3TC + NVP
• Diharuskan: Hb • Perlu tapi tidak diharuskan: DL, CD4
AZT + 3TC + EFV
• Diharuskan: Tes kehamilan, Hb • Perlu tapi tidak diharuskan: CD4, DL
• Hb, Lekosit bila ada gejala • CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk memantau efikasi
D4T + 3TC + NVP
• Perlu tapi tidak diharuskan: CD4
• Fungsi hati (ALT/SGPT) bila ada gejala • CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk memantau efikasi
• Diharuskan: Tes kehamilan d4T + 3TC + • Perlu tapi tidak diharuskan: EFV CD4
• Pemantauan toksisitas tergantung gejala (tidak rutin) • CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia,20 untuk memantau efikasi
30 25 Monotherapy No therapy
20
Dual therapy 15 10 Triple therapy 5 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
21
Alasan Mengganti Obat • Toksis • Gagal Terapi
22
Toksisisitas Obat • Ketidak mampuan untuk menahan efek samping disfungsi organ yang cukup berat • dapat dipantau secara klinis – keluhan, – pemeriksaan fisik pasien, atau – hasil laboratorium
• Bila obat atau rejimen dapat diidentifikasi dengan jelas ganti dengan obat yang tidak memiliki efek samping serupa, – AZT dengan d4T (untuk anemia), atau – EFV diganti NVP
• Kombinasi ARV terbatas tidak dianjurkan mengganti obat yang terlalu dini 23
Toksisitas ARV dan Penggantinya Rejimen
Toksisitas
Obat Pengganti
Intoleransi GI o/k AZT atau toksisitas hematologis yang berat
Ganti AZT dengan d4T
Hepatotoksis berat o/k NVP
Ganti NVP dengan EFV (kalau hamil ganti dengan NFV, LPV/r atau ABC)
Ruam kulit karena NVP
Ganti NVP dengan EFV
Stevens-Johnson syndrome o/k NVP
Ganti NVP dengan PI
AZT/3TC/ NVP
Intoleransi GI o/k AZT atau AZT/3TC/ toksisitas hematologis yang berat EFV Toksisitas SSP permanen o/k EFV
Ganti AZT dengan d4T Ganti EFV dengan NVP 24
Toksisitas ARV dan Penggantinya Rejimen
Toksisitas
Obat Pengganti
Neuropati o/k d4T atau pankreatitis
Ganti d4T dengan AZT
Lipoatrofi oleh karena d4T
Ganti d4T dengan TDF atau ABCa
d4T/3TC/N Hepatotoksik berat o/k NVP VP
Ganti NVP dengan EFV (kalau hamil ganti dengan NFV, LPV/r atau ABC)
Ruam kulit o/k NVP
Ganti NVP dengan EFV
Stevens-Johnson syndrome o/k NVP
Ganti NVP dengan PIb
Neuropati o/k d4T atau pankreatitis
Ganti d4T dengan AZT
d4T/3TC/E Lipoatrofi oleh karena d4T FV Toksisitas SSP o/k EFV
Ganti d4T dengan TDF atau ABCa Ganti EFV dengan NVP
25
Kegagalan Terapi • Dinilai dari perkembangan penyakit – imunologis CD4 – virologis viral-load. • bedakan dengan sindrom pemulihan kekebalan tubuh (IRIS) • viral load tidak selalu ada gunakan definisi klinis, bila mungkin gunakan kriteria CD4 • Tes resistensi obat rutin tidak dibahas • Bila dipakai kriteria klinis dan/atau kriteria CD4 saja telah ada mutasi yang resisten sebelumnya, dan menutup kemungkinan penggunaan komponen NRTI dari rejimen alternatif, karena ada resistensi silang dalam satu golongan obat (drug class cross-resistance) 26
Pertimbangan sebelum mengubah rejimen • • • • • • •
Pilihan obat yang masih ada, Kemungkinan akses terhadap obat tersebut, Harga, Kondisi klinis pasien, Kapan waktu terbaik untuk mulai ART kembali, Derajat gangguan sistem kekebalan tubuh (CD4 awal), Tingkat kegagalan terapi–misalnya dengan menilai viral load dan jumlah CD4, • Tolerabilitas dan efek samping, • Kepatuhan, serta riwayat ART sebelumnya. 27
Rejimen ARV lini-kedua Kegagalan atas:
Diganti dengan:
d4T atau AZT + 3TC + NVP atau EFV
TDF atau ABC + ddI + LPV/r atau SQV/r
28
INTERFERON
29
KESIMPULAN 1. 2. 3. 4.
Gamma globulin menghalangi proses adsorpsi / perlekatan. Amantadine dan Rimantadine menghalangi proses uncoating. Formivirsen menghalangi sintesis protein awal. Analog purin dan pirimidin menginaktifkan DNA polymerase virus serta pyrophosphate anorganik. 5. NRTI menghambat reverse transcriptase secara kompetitif. 6. NNRTI menghambat reverse transcriptase secara non-kompetitif. 7. Inhibitor protease menghambat sintesa protein akhir. 8. Rifampin menghambat proses perakitan. 9. Inhibitor neuramidase menghambat rilis virus. 10. Interferon menghambat transkripsi, translasi, sintesa protein, dan maturasi virus. 30
