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Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal Parte 5
Eliezer J. Barreiro
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB eliezer 2012
Sumário; o FÁRMACO e o medicamento; benefício social; a QUÍMICA Medicinal;
DEFINIÇÃO; o processo de descoberta; novos fármacos; a INDÚSTRIA farmacêutica; o mercado farmacêutico mundial & do BRASIL; 5-Top em vendas 2011; os fármacos sintéticos; a linha do TeMPO da Química Medicinal; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; moléculas pioneiras; MORFINA; alcaloides; STREPTEASE molecular; efeito da metila; analgésicos SINTÉTICOS; penicilina; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; AAS; teoria das assinaturas; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; pontos farmacofóricos; o PARADIGMA de Fischer: modelo chave-fechadura; BIORRECEPTOREs; as razões moleculares DA ação dos fármacos; a quiralidade; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS BIORRECEPTORES; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; SIMILARIDADE MOLECULAR; reconhecimento MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; ANIMAIS transgênicos; o papel dos produtos NATURAIS; curare; BLOQUEADORES ganglionares; os índios e os indóis; DIGOXINA, decano dos fÁRMACOS; domesticando moléculas; bióforos naturais; quinina; anti-maláricos; FÁRMaCOS anti-câncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV; FÁRMACOS e serpentes; os inibidores da ECA; estratégias industriais; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; MOLÉCULAS inteligentes; propranolol; maraviroc; fármacos bilionários: as estatinas; a importância dos fatores estruturais; fármacos me-too; epílogo; LASSBio; bibliografia; de FARMACOS e suas descobertas; F I m .
A importância dos fatores estruturais Como atua o álcool ?
H-O-H metanol
H3C-O-H
H3C-CH2-O-H etanol
Dose ! canais iônicos = GLUr / GABAA (? ? ? )
Receptor hipotético
Sítio ligaçãoligação-H
Sítio ligaçãoligação-H
Conformações equivalentes
¨encaixe induzido¨ induzido¨ O
O S
H3C
NH
O
Regioisômeros
AntiAnti -arrítm arrítmiico
O N
Benzopirano--5-substituído Benzopirano
CH3
Benzopirano Benzopirano--7-substituído
similaridade molecular H Verli & E.J. Barreiro, “Um paradigma da Química Medicinal: a Flexibilidade dos Ligantes e Receptores”, Quim. Nova 2005, 28 28,, 9595-102
Chem.. Rev. 2011, 111 Chem 111,, 52155215-5246 dx.doi.org/10.1021/cr200060g
The Methylation Effect in Medicinal Chemistry E. J. Barreiro, A. E. Kümmerle and C. A. M. Fraga
CH3 15 Da eliezer 2011
A abordagem fisiológica A escolha do alvoalvo-terapêutico é etapa crucial Cascata do AA
...e depende da fisiopatologia!
serotonina NH2 HO
3 5 N H
1963 CAS 5353-86 86--1
CO2H
H3CO
3 5
indomethacin
CH3 N
C19H16ClNO4
O
Cl
Charles A. Winter & T. Y. Shen Merck Research Laboratories
Química Medicinal Farmacologia
2-{1{1-[(4[(4-chlorophenyl)carbonyl] chlorophenyl)carbonyl]--5-methoxy methoxy--2-methyl methyl--1H-indol indol--3-yl}acetic acid
• Ensaio do edema da pata induzido por carragenina
Tratamento na pata Cg
Liberação de mediadores endógenos (bradicinina, serotonina, histamina, citocinas, PG’s...)
Administração oral da substância
Determinação do volume da pata
Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary. Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK.
ISBN--10 3527325492 ISBN
ISBN-10 3527325492 ISBNSetembro de 2010
Similaridade Molecular
enol
ceto H3C
H3C
O
H-ácido
OH
H
N
N O
O
equilibrio ceto-enólico
N
ceto
fenilbutazona
N
piroxicam H3C
O
O
O
N HO
H3CH2CO
OCH2CH3 H
H
1,3-dicarbonilado malonato de dietila acetoacetato de alquila (síntese malônica)
enol
N
piroxicam
O OH
in vivo CH3
O CYP450
H3CO
ácido naftilacético
nabumetona
[O]
H3CO
CYP450
[O]
CYP450
O O CH3
CH3 H H3CO
OH
H H3CO
O H
Coxibes
1999 – lançamento 09/2004 – retirado* (APPROVe test test)) 2004 - US$ 2.5 bilion
Deracoxib* (DeramaxxR) Cimicoxib, Tiracoxib * P. Juni et al., al., “Risk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulative metameta-analysis”, Lancet 2004, 364 364,, 2021
Parâmetros cinéticos e de Inibição Km ácido araquidônico Atividade ciclooxigenase Atividade peroxidase Acetilação pelo AAS Efeito do AAS (COX)
PGHS-1
PGHS-2
5,6 µM 5.4 µM 34 nM AA/min /mg proteína 39 nM AA/min /mg proteína 31 nM H2O2/min /mg proteína 30 nM H2O2/min /mg proteína Ser 530 Ser 516 Inibida Não afetada
Parâmetros Regulação Genética Regulação Homologia
Constitutiva
Induzida
60% idêntica a PGHS-2 75% similar a PGHS-2
Tamanho relativo do Sítio ativo
< PGHS-2
N° de Resíduos de aa Resíduo de AA-523
> PGHS-1
599 Isoleucina
604 Valina
NH2 H3C
CO2H CH3 C6H13NO2
60% idêntica a PGHS-1 75% similar a PGHS-1
• Plaquetas • Estômago • Rins
Ácido araquidônico
Ácido araquidônico
• Inflamação • Câncer •Endotélio vascular • Rins • Cérebro
Quimioteca com 1764 compostos
2
O O
2Py
CH2
6
O 5 Safrole
CH3 N
O
H N
O
CO2H
OH
O
Piper hispidinervum
O
O
S O
F
NCH3 O
CAM Fraga, EJ Barreiro, J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 301
Cl EJ Barreiro, PRR Costa, PRVR Barros, WM Queiroz, J. Chem. Res. 1982, (S) 102; (M) 1142
O
O
O S
O
N H
CH3
AS Lages, KCM Silva, ALP Miranda, CAM Fraga, EJ Barreiro, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 183.
CO2H
O
CH3
O OH EJ Barreiro, PRR Costa, FAS Coelho, FMC Farias, J. Chem. Res. 1985, (S) 220, (M) 2301.
Os sutis efeitos do grupamento metila… metila…
COX-2 Letters in Drug Design & Discovery, 2007, 4, 422
COX-1
COX-2 COX-2
COX-1 COX-2
H
CO2H NH Cl
Cl
Em verde o diclofenaco e em laranja o lumiracoxibe lumiracoxibe;; Em B observa observa--se as fortes interações do carboxilato com Arg Arg--120 e ligaçãoligação-H com Tyr Tyr--355 na COX COX--1; a presença da isoleucina isoleucina--384 384,, nesta isoforma isoforma,, induz orientação distinta dos pontos farmacofóricos dos inibidores, permitindo que a metila do lumiracoxibe previna estas interações, possíveis na COX COX--2. Nesta isoforma, ambos inibidores tem interações interações--H com Tyr Tyr--385 enquanto que o lumiracoxibe interage também Ser--530. 530. Em suma temos, neste caso, um duplo efeito efeito--Me do ligante e do biorreceptor biorreceptor.. com a Ser
hit/ligante
Desenho molecular de novos derivados antiinflamatórios bispirazólicos Similaridade Molecular
F3C
N N CH3
O
S O
NH2 celecoxibe (1999)
inibidor COX-2 / COX-1 K Chun et al., Carcinogenesis 2004, 25, 713
sistema terfenílico H3C 3 N N
5
X
1986
Desenho estrutural dos novos derivados bispirazólicos sistema terfenílico
F3C
sistema bispirazólico
H3C
Novo padrão molecular CH3
CH3
O
NH2
O
Novo padrão molecular O CH3
S NH2
O CH3
S
CH3
NH
H3C
N CH3 NH2
Alquila Arila
R N
N
O
Série Congênere
CH3
N
S
Transposição do GF
O
S
N
O
CH3
O
NH
H3C
H3C
N
bispirazola
O
N
N
N CH3
O celecoxibe
N
N
N
unidade farmacofórica GF
S
NH2 CH3
N
N
N
S
H3C
N
N
O
O
N
N
N
N N
CH3
R'
Alquila
O O
O
S
CH3
O
NH
H3C
CH3
O
O S
CH3
CH3
NH
H3C
Ph
NH
H3C
N
N
N
N
S
N
N CH3
N
N
N N
N
N
Ph
LASSBio-321
LASSBio-356
O O
LASSBio-367
S
O
CH3
O
NH
H3C
CH3
NH
H3C
CH3
S
N N
N
N N
N
N N
Série Congênere LASSBio-456
CH3
LASSBio-445
Simplificação molecular NH2
H3C
NH2
H3C
CH3 N N
NH2
H3C
N
N N
N
N
N CH3
N
N
N
CH3
N LASSBio-715 NH2
H3C NH2
H3C
Ph
N N
N N
N
N N
N
CH3 Ph
Márcia P Veloso, Veloso, PhD Thesis, Instituto de Química Química,, UFRJ, BR, 2000
CgIRPE* CgIRPE *
NSAI/2a geração
DI50
Max. Eff.
CELECOXIB
87,7 µmol/kg
35%
LASSBio 715 LASSBio
44,3 µmol/kg 54,6 µmol/kg
39%
445
37%
Patent: PI 9902960-0 (29/04/99) Márcia P Veloso, Veloso, PhD Thesis, Instituto de Química Química,, UFRJ, BR, 2000
Atropoisomerismo quiral
MP Veloso et al., al., Synthesis and characterization of the atropisomeric relationships of a substituted N-phenyl phenyl--bipyrazole derivative with Antiinflammatory properties, Chirality 2012 2012,, 00 00,, 000.
Atropoisomerismo enantiomêros
Diastereoisômeros
HPLC fase fase--quiral
Similaridade Funcional: N-aril aril--fenilsulfonamida F3C
Similaridade Molecular O O S
CELECOXIBE
H N
N N
Ar
F3C CH3
H3C N O H2NN HN NH2
N
Sulfonamida diurética
S
O O
S
CH3
O O
NH2
N SS OO
COX-2i Ar NH22 N H
Similaridade Funcional: fenilsulfonamida H N
H3C
O
S
O S NH2
O
N
N
ACETAZOLAMIDA
CAi
W=H W=F
H3C N
Similaridade Molecular H N
O
CF3
S
N
CH3
N
N
O F
SB SB--203580
N
O H N
S
celecoxibe
NH2 O S
N
As bases moleculares da inibição da MAPK F p38 pelo celecoxibe
SBSB-203580 Sistema terfenílico
Gilberto S. da Silva, LM Lima, CAM Fraga CMR Sant’Anna, EJ Barreiro, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15,, 3506 2005, 15
CH3
F
Hibridación Molecular
F3C
ring fusion N N N CH3 N
O
N H
S
ring fusion S O
NH2
CH3
SBSB-203580
O
celecoxib
MAPK p38i
PGHS--2i PGHS
ED50 (AcOH sol) = 22.7 µM/Kg aza spacer
LASSBio--1145 LASSBio RB Lacerda et al. al. Bioorg Med Chem 2009, 17 17,, 74
IC50 (PGHS (PGHS--2) = 8.7 µM Capsaicin-induced Capsaicinhyperalgesia
HO CO2H OH CH3
F N
Reconhecendo a similaridade molecular
CH3 O HN
F
N CMS Menezes, CM Avila, EJ Barreiro, Lett. Drug Design Discov. 2010, 7, 546
O N
N H
S CH3
E agora?
O desenho molecular de candidatos a fármacos múltiplos
O processo racional de planejamento de novos fármacos
• São inúmeras as estratégias de desenho molecular da Química Medicinal que podem ser empregadas , separadamente ou combinadas, para construirconstruir-se inúmeros quimiotipos de distintas séries congêneres, visando identificaremidentificarem-se novos compostoscompostosprotótipos, candidatos a novos fármacos, inovadores.
Epílogo
AJ Williams, S Ekins Ekins,, AM Clark, JJ Jack, RL Apodaca, Apodaca, Mobile apps for chemistry in the world of drug discovery, Drug Discov Discov.. Today 2011 2011,, 16 16,, 928
H 3C
O Cl
O OH H3C
HO
HO
O
N
H3 C
CH3
O S
N
O
O
O
H3C
N
N
O
H3 C
O
CH3
O
HN
H3 C
O
O
N
N
O
OH OH N
CH3
S O
O
O
H3 C
H3 C
S O
N
OMe OMe
N
N
H3C
O
N O
H 3C
N
O
CH3
H3 C O N
O
N
O
HO
O
N
S Cl
N
O CH3
OOH
CH O 3
CH3
O
N
OH
HN
H3 C
H
HO
N
H N
N H
O S
O
N
Cl
HO
CH3
S
H3 C
O
N
H N O
O OH
H3C Cl
H3 C
O
N N
O
H3 C
H
N
O
N
N H
H
O S
N N
N H O
O S
H3 C
CH3
MeO
H N
CH3
CH3
O
N
N
H3 C
H
OH
O
N
O
N
N
CH3
O O
O
N
O
N H CH3
N
CH3
O
O
H3 CO
O
O O
H3C
S
N
OH
H2N
MeO
O
O
H
N
O
CH3
N O
O
N N
O N
O O
N
N
N HN NN
N
H3 C N
OMe OMe
N HO
N
CH3
H H
CH3
CH3
CH3
O
Cl
CH3
EJB1
“Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the intersection of chemistry and pharmacology involved with designing, synthesizing and developing drugs.”
Interface Química-Biologia em Química Medicinal
Único programa de póspós-graduação (M/D) com este perfil na América Latina
Slide 45 EJB1 A recente criação da PG (M&D) em Farmacologia e Química Medicinal ilustra nova perspectiva de horizonte na PG da UFRJ, pois é a primeira com o perfi desta proposta interdisciplinar na AL.l Eliezer J. Barreiro; 04/03/2010
www.ivfrj.ccsdecania.ufrj.br/portaldosfármacos www.ivfrj.ccsdecania.ufrj.br/portaldosf ármacos
Bibliografia
Química Nova http://www.scielo.br/qn L. M. LIMA LIMA, Química Medicinal moderna: desafios e contribuição brasileira
Quím. Nova 2007, 30, 1456-1468 Livro "Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos“ http://www.artmed.com.br/
www.farmacia.ufrj.br/lassbio
www.uff.br/rvq
“...Para achar água é preciso descer terra adentro, encharcar--se no lodo. encharcar Mas há os que preferem olhar os céus, e esperar pelas chuvas...” Oduvaldo Vianna Filho (em “Cúmplice da Paixão”, Dênis de Moraes Ed. Nórdica, RJ, 1990; Ed. Record, RJ, 2001).
F Praia do Boqueirão, Saquarema, RJ
i
m eliezer 2012
