STABILITAS OBAT

Arif Budiman

Stabilitas 



kualitas

Dengan berbagai cara obat dapat mengalami penguraian dan akan berakibat pada kualitas, efektifitas, dan keamanan dari obat tersebut. Ketika suatu obat (zat berkhasiat) mengalami penguraian maka masalah yang akan muncul adalah:  Konsentrasi obat akan berkurang  dosis tidak tepat 

efektifitas obat berkurang  Obat terurai menjadi metabolit (produk penguraian) yang toksik

 keamanan

Faktor-faktor yang mempengaruhi Stabilitas : 

Faktor Kimia

: reaksi penguraian



Faktor Fisika

: perubahan fisika



Faktor Biologi

: cemaran mikroorganisme

LAJU (KECEPATAN) REAKSI  B+C  A berkurang, dan B dab C bertambah A

laju   

d [ A] dt

Laju reaksi sebanding dengan berkurangnya Kons. A seiring waktu

d[ B] d[C ] laju   dt dt 

Dan bertambahnya kons. B dan C seiring Waktu



Reaksi kimia dapat dinyatakan sebagai laju penguraian reaktan atau laju pembentukan produk

 aA +

bB + .....  Produk

1 d A 1 d B a b Laju    k A B ....... a dt b dt  Orde

reaksi adalah penjumlahan eksponen (pangkat) a+b +..  Orde terhadap A adalah a, terhadap B adalah b, dst.

Satuan tetapan k pada orde reaksinya. Orde nol

: – d[A]/dt = k k = mol L -1 s -1

Orde I

: – d[A]/dt = k [A]

Orde II

: – d[A]/dt = k [A] 2 k = L mol -1 s -1

k = 1/waktu = s -1

Orde reaksi ke n mempunyai satuan: (konsentrasi) 1-n (waktu) -1 Tetapan

k adalah tetapan laju spesifik sehingga tiap perubahan

kondisi seperti suhu , pelarut akan mempunyai tetapan k yang berbeda 6

ORDE NOL

dA   k0 dt At

t

 dA  k  dt 0

A0

0

At  A0  k 0 t  At  A0  k 0 t Waktu paro:

t1/ 2

1 A0  2 k0

Waktu yang diperlukan untuk hilangnya konsntrasi setengahnya

Ex : obat A dengan kadar 500 mg pada hari ke 7 adalah 485 mg adalah :  Berapakah nilai K? T ½ ?  Berapa batas umur dari obat tersebut 

Orde nol semu k0  k1  kelarutan Sediaan mengandung 325 mg / 5 ml. kelarutan aspirin pada suhu 25 o C = 0,33 g / 100 ml. k1 = 4,5 x 10 -6  Berapa nilai Ko  Berapa penurunan kadar pada hari ke 8  Tentukan waktu simpan dari sediaan 

ORDE I dc  kc dt c t dc c dt  k 0 dt  0 

ln c  ln c0  k (t  0)  ln c  ln c0  kt log c  log c0  kt / 2,303 c0 2,303 k log t c

0,693 t1/ 2  k



2,303 a atau k  log a  x  t

0,105 t90  k

Aspirin is most stable at pH 2.5. At this pH the apparent first-order rate constant is 5 x 10-7 sec-1 at 25°C. What is the shelflife of aspirin in this solution?

0.105 5 t90   2 . 1  10 sec  2 days 7 5 10 Would making a suspension increase the shelf life of aspirin? The solubility of aspirin is 0.33 g/lOOmL. At pH 2.5, what is the apparent zero-order rate constant for an aspirin suspension?

If one dose of aspirin at 650 mg per teaspoonful is administered, what is the shelflife of suspension? 650 mg/5 mL= 13 g/100 mL

11

Ex 

Suatu obat mengandung 500 mg / ml. setelah 40 hari dianalisis ternyata mengandung 3 g / 10 ml. dengan anggapan orde I hitunglah t ½ dan waktu simpan dari sediaan tersebut

ORDE II

A+ BP

d A d B d P Laju reaksi     k AB  dt dt dt Jika:

a dan b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;

x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam waktu t, maka:

2,303 ba  x  laju :  kt  log ab ab  x  dx 1 x 2 Jika kedua reaktan konsentras inya sama  laju :  k a  x   k  dt t aa  x  d  A 1 1 2 atau :   k  A    kt A A0 dt dx  k a  x b  x  dt

13

ex CH3COOH + NaOH CH3COONa + C2H5OH  Konsent Awal keduanya adalah 0,01 M  Perubahan pada menit ke 20 adalah 0,00056 M  Berapa kadar setelah menit ke 10 dan berapa t ½  Bera[a kadar setelah menit 10 dan t ½ jika kadar awal adalah 0,01 M dan 0,012 M 

PENENTUAN ORDE REAKSI •

Metode Substitusi : Hitung k pada setiap t; masukkan ke dalam persamaan:

Orde 0 : k  •

C0  C t

Orde I : k 

2,303 a log t a-x

OrdeII : k 

2,303 ba  x  log a  bt ab  x 

Metode Grafik

Orde0 : C  C0  kt Log C

C

Orde I : log C  log C0 

k t 2,303

ba  x  k a  b   t ab  x  2,303

Slop=-k/2,303

Slop=-k

log

t

Orde II : log

t

ba  x  ab  x 

slop 

k a  b  2,303

t 15

Orde II

1 C

1 1   kt C C0

Slop=k

t •

Metode Waktu Paro

t1 / 2

1  n 1 a

Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbeda

 a2   t1 / 22  a1 n1 t1 / 21

n

n 1

 a2      a1 

logt1 / 21 / t1 / 22   loga2 / a1 

n 1

log

t1 / 21 t1 / 22 

a2  n  1log a1

1 16



Diketahui suatu sediaan zat A terurai mengikuti orde I dengan data sebagai berikut : Waktu (hari )

C (%)

20 40 60 80 100 120

5,5 4,0 2,9 2,1 1,5 1,05

Log C

Berapa kadar awal? T1/2 dan waktu simpan dari zat tersebut

    

Reaksi hidrolisis Reaksi oksidasi Reaksi isomerisasi Reaksi fotolisis / fotokimia Reaksi polimerisasi

 

Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis oleh ion hidrogen (asam) atau ion hidroksil (basa) Obat yang mengandung gugus fungsi ester, amida, laktam, imida, akan rentan mengalami hidrolisis

Solusi :    

Formulasi obat pada pH stabilitas optimum Penambahan pelarut non air Mengontrol kadar air Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid (padat)

Yang mempengaruhi reaksi hidrolisis :  pH larutan H+ & OH- bersifat mengkatalis / mempercepat putus rantai. pH kestabilan suatu obat adalah pada titik minimum saat log K minimum  Larutan Dapar  Suhu apabila suhu naik 10C maka hidrolisis naik 2x lipat  Pelarut Cara untuk menghindari reaksi hidrolisis :  mengetahui pH dimana stabilitas maksimumnya  penggunaan larutan dapar pada konstanta seminimal mungkin  penyimpana dilakukan pada temperatur kamar  menggunakan pelarut bahan air.

OKSIDASI Oksidasi merupakan reaksi penguraian obat yang meliputi terjadinya :  Hilangnya suatu atom elektronegatif, radikal atau electron  Penambahan suatu atom elektronegatif, atau aradikal.  Obat-obat yang teroksidasi : asam askorbat, adralin, ergotamin, hidrokarbon, morfin, penisilin, prednison, vit A, D, E. 

Suatu jenis reaksi oksidasi yang juga sering ditemukan adalah AUTOOKSIDASI yang merupakan suatu reaksi berantai, ada 3 tahap reaksi autooksidasi suatu molekul organik:  Tahap permulaan RH  R + H  Tahap propagasi R + O2  ROO (radikal peroksida)  Tahap Terminasi ROO + X  Produk-produk non reaktif R + R  R-R 

Tahap Permulaan Merupakan pembentukan radikal-radikal bebas karena adanya pengaruh cahaya, panas atau logam-logam berat dan lamanya tahap permulaan ini disebut Masa Induksi.



Tahap Propagasi adalah terjadinya reaksi antara radikal bebas dengan organik molekul oksigen membentuk radikal peroksi. Radikal ini bereaksi dengan organik molekul membentuk hydrogen peroksida dan suatu radikal baru yang akan memulai reaksi selanjutnya. Hydrogen peroksida akan terpecah menghasilkan aldehid, keton, asam-asam lemak rantai pendek, yang menyebabkan bau tengik pada lemak-lemak dan minyak-minyak.

Cara menghindari reaksi oksidasi: Dengan mengeluarkan molekul oksigen dan logam-logam katalis dari sediaan juga dengan menambahkan larutan dapar sampai pH tertentu, menurunkan suhu penyimpanan dan penambahan senyawa anti oksidan ke dalam sediaan.  Antioksidan adalah zat yang bersifat mereduksi. Contoh: Vit.C, Vit.E, Na.Metabisulfit.  Zat antioksidan biasanya dia lebih cepat teroksidasi. 

Ada 2 Mekanisme fotolisis: 1. Reaksi Fotokimia Primer terjadi bila molekul obat itu sendiri menyerap energi dari sumber radiasi. Menyerap sinar atau tidaknya suatu molekul obat dapat dilihat dengan membandingkan spectrum UV/sinar nampak.  Energi yang diserap dapat menyebabkan penguraian melalui beberapa cara:  Sebagai energi termal yang menyebabkan

peningkatan suhu di

dalam medium sekeliling.  Sebagai fluoresensi atau phosphoresensi  

Fluoresensi adalah menyerap sinar, langsung dikeluarkan. Phosphoresensi adalah menyerap sinar sampai habis, baru dikeluarkan. Dimana energi yang diserap kembali, dipancarkan sebagai energi dengan panjang gelaombang yang lebih besar. Sebagai energi kimia untuk memulai reaksi penguaraian.

2. Reaksi Fotokimia Sekunder (Fotosensitiser)  Energi dari sumber radiasi diserap oleh molekul-molekul zat tambahan dalam formulasi yang kemudian membagi energi yang mningkat ini kepada molekul obat sehingga terjadi penguraian obat. Jadi molekul yang menyerap energi ini disebut FOTOSENSITISER berperan sebagai katalis dalam penguraian obat. Contoh:  Vit.C & Asam Folat mengalami penguraian dengan adanya Riboplavin sebagai fotosensitiser.  Ion-ion Besi (III) teroksidasi bila diberi cairan adanya asam-asam

Faktor-faktor yang mempengaruhi penguraian secara fotolisis :  Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul obat itu

sendiri, pelarut yang digunakan, pH sediaan, jenis larutan buffer yang digunakan, zat tambahan.  Faktor Penyimpanan: sumber radiasi, waktu, intensitas penyinaran, suhu, kemasan.

Contoh obat yang mengalami fotollisis:  Fenotiazin

 Hidrokortison  Prednison  Metil prednisolon, dll



ISOMERISASI Adalah reaksi perubahan suatu zat kimia menjadi isomer optis atau geometrisnya. Komposisi kimia dari obat akan tetap sama tetapi aktivitas biologis dari isomer-isomernya bisa sangat berbeda sehingga perubahan ini dianggap sebagai suatu reaksi penguraian.

Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadi reaksi isomerisasi:  Struktur obat itu sendiri  Faktor formulasi seperti: pH, lar.buffer dan kekuatan ion dari larutan obat, pelarut, cahaya dan temperatur.

Cara menghindari :  Gunakan bentuk yang aktifnya  Cari ph stabilitas maksimum  Jenis buffer yang digunakan  Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang mudah terion.  Pelarut  Penyimpanan

POLIMERISASI Polimerisasi terjadi bila obat bergabung membentuk molekul polimer yang rumit/kompleks strukturnya yang diikuti oleh hilangnya aktivitas biologis. Contoh:  Larutan pekat dari golongan aminopenicillin mengalami polimerisasi selama penyimpanan sehingga aktivitasnya berkurang karena terputusnya cincin -lactam dan akibat selanjutnya bias menimbulkan reaksi alergi.

 Fisika

Pemerian sediaan  Keseragaman sediaan (volume / bobot)  Kejernihan sediaan (sediaan cair)  Kemasan (kebocoran wadah)  Kimia  Identifikasi zat aktif 



Penetapan kadar

pH  Disolusi  Biologi  Sterilitas  Endotoksin 

Metode Pengujian Stabilitas Obat 

Uji Stabilitas Jangka Panjang



Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang dikendalikan (300C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (50C + 20C) dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24, 36, 48, dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.



Uji Stabilitas Dipercepat

Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yang dikendalikan (400C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (250C + 20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% + 5%. Rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.  Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat ”Climatic Chamber” untuk menjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali. 

ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT 1. 2. 3. 4.

Tentukan orde reaksi Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien. Harga k dapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai dengan derajat penguraian (orde reaksi)

32

VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; Ea: 10-30 kkal/mol Kurang bermakna: • Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan • Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein • Salep, supositoria 33

Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-5 jam-1 pada suhu kamar 250 C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran. Hitung kadaluwarsa obat tsb.

c0 2,303 t log k c

2,303 94 t  log 5 2,09  10 45

t  3,5  10 jam  4 tahun 4

34